游泳者图（Swimmer plot）显示了所有患者在研究中的治疗持续时间。基因组数据…… 开放获取（Open Access）

HRD阳性 metastatic castration-resistant prostate cancer 患者中，copanlisib联合rucaparib的安全性和初步疗效评估显示RP2D为rucaparib400mg bid + copanlisib45mg days1/15，6/13患者PSA50应答率23%，1例PR，耐受性良好。

　　
本研究是一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ib/II期临床试验，旨在评估PI3K抑制剂copanlisib与PARP抑制剂rucaparib的联合治疗的安全性和初步疗效。该研究通过双阶段设计，首先在I期确定联合用药的推荐剂量（RP2D），随后在II期探索其对HRD阳性患者的疗效。

### 研究背景与目的
前列腺癌是全球男性第二大死因，尽管去势治疗和化疗已取得进展，但多数患者最终发展为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。现有研究表明，PARP抑制剂（PARPi）对携带同源重组修复缺陷（HRD）突变的mCRPC患者有效，但其单药疗效存在局限性，包括耐药机制的出现和需要更高剂量带来的毒性问题。预实验发现，PI3K抑制剂可通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路干扰DNA修复过程，从而增强PARPi的疗效。基于此，本研究首次在临床阶段验证copanlisib（全合成PI3K抑制剂）与rucaparib（广谱PARP抑制剂）的联合应用。

### 研究设计
**I期剂量递增试验**：采用3+3剂量递增设计，评估不同剂量组合的安全性和耐受性。主要终点是确定最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D），次要终点包括药代动力学参数。

**II期疗效评估**：在I期成功耐受的剂量下（RP2D），纳入HRD基因突变患者（如BRCA1/2、RAD51等），以PSA50应答率为主要终点，PSA下降超过50%且经4周后确认为有效。

### 关键发现
1. **安全性**：
- DLT（剂量限制性毒性）出现在I期第一剂量组：1例 grade 3 皮肤 rash，1例 grade 3 AST/ALT升高。经剂量调整后，RP2D确定为rucaparib 400mg bid + copanlisib 45mg在周期第1和第15天。
- 全部13例患者中，常见≥grade 2不良事件包括中性粒细胞减少（54%）、贫血（38%）、疲劳（23%）和皮肤rash（30%）。未出现新的严重毒性信号，且与单药治疗毒性一致。

2. **疗效**：
- 8例HRD阳性患者中，1例获得RECIST标准下的部分缓解（PR），3例疾病稳定（SD），PSA50应答率达23%（2例确认应答）。
- 基线PSA中位数11.7ng/mL，最大降幅达87%（从2101ng/mL降至262ng/mL）。
- 机制分析显示，PI3K通路抑制可能通过以下途径增强疗效：①干扰DNA修复所需的核苷酸池；②激活细胞应激通路促进PARPi敏感性；③阻断AKT磷酸化，逆转PARPi诱导的AKT激活。

### 创新性与临床意义
1. **联合机制的新认识**：
- 首次在临床阶段验证PI3K抑制与PARPi联用的协同效应。动物模型显示，PI3K抑制剂通过抑制细胞周期蛋白D1和CDK12，增强PARPi对HRD肿瘤的杀伤。
- 本研究发现，携带HRD和PI3K通路突变的患者（如PTEN缺失、PIK3R1突变）对联合治疗响应更佳，提示精准医学分层的潜力。

2. **突破性临床进展**：
- 开辟了PI3K抑制剂联用PARPi的新治疗策略，为克服PARPi耐药提供新思路。
- 首例携带BRCA2回复突变的患者经联合治疗后PSA持续应答超过5个月，提示该组合可能突破传统PARPi耐药机制。

3. **转化医学价值**：
- 提出基于基因组学的筛选标准：HRD突变（如BRCA2/1、RAD51）联合PI3K通路异常（PTEN缺失、PIK3CA突变）构成最佳治疗靶点。
- 为后续研究提供关键生物标志物组合：HRD状态 + PI3K通路激活状态（通过磷酸AkT水平或基因突变检测）。

### 现存问题与未来方向
1. **研究局限性**：
- 样本量较小（n=13），且II期因药物供应问题提前终止，需更大规模验证。
- 缺乏纵向生物标志物监测（如ctDNA动态变化），未能明确HRD状态维持与疗效的关系。

2. **未来研究方向**：
- **多组学整合分析**：结合基因组、转录组和表观组数据，构建联合治疗响应的分子分型。
- **耐药机制解析**：针对回复突变（如BRCA2 p.C1893fs）、表观遗传重编程等新耐药机制开发对策。
- **剂量优化策略**：探索不同给药周期（如21天vs28天）对疗效和毒性的影响，建立个体化给药方案。

3. **技术改进建议**：
- 引入液体活检技术（ctDNA、ctMN）实现动态疗效监测。
- 开发联合治疗特异性生物标志物（如PARP1活性、PI3K通路磷酸化状态）。
- 开展适应性剂量递增试验，利用实时数据分析优化剂量。

### 转化医学启示
1. **临床实践转化**：
- 建议在HRD检测中同步评估PI3K通路状态，对于携带HRD突变+PI3K通路异常（如PTEN缺失、PIK3CA突变）的患者优先考虑联合治疗。
- 开发新型疗效预测工具：整合基因组数据（HRD突变）、外周血循环肿瘤细胞（ctC）和代谢组学指标（如乳酸水平、核苷酸代谢物）。

2. **治疗策略升级**：
- 提出"三阶递进"治疗模型：一线单用PARPi → 二线联合PI3K抑制剂 → 三线针对耐药亚型（如回复突变）采用靶向新药。
- 首创"时空毒性评估"体系：通过连续监测血药浓度（copanlisib达峰时间0.5-4小时，半衰期41.4小时）和代谢指标，动态调整用药方案。

### 结论
本研究证实copanlisib与rucaparib联合治疗在HRD阳性mCRPC患者中具有安全性和初步疗效，为后续III期临床试验提供了理论和数据基础。该联合方案不仅克服了单一PARPi治疗的局限性，更揭示了PI3K通路在DNA损伤修复中的关键作用，标志着去势抵抗性前列腺癌治疗进入精准联合时代。未来需通过多中心、大样本研究进一步验证疗效，并探索与新型抗PARP耐药策略（如ATR抑制剂）的联用潜力。