POWERS研究揭秘：肥胖个体减重后生理与行为适应机制及其对体重反弹的影响

《International Journal of Obesity》：The Physiology Of the WEight Reduced State (POWERS) study: overview and study design

本刊推荐：为解决减重后体重反弹这一临床难题，POWERS（减重后生理状态生理学）研究联盟开展了一项多中心机制研究。该研究通过行为干预使肥胖受试者减重≥7%后，进行为期一年的观察，综合运用能量消耗（EE）、能量摄入（EI）精确测量、神经影像学、多组学等技术，旨在阐明导致体重维持个体差异的生理和行为适应机制，为开发个体化体重维持策略提供关键科学依据。

　　

在当今社会，肥胖已成为一种全球性的健康挑战，它不仅影响外观，更是一种复杂的疾病，显著增加个体罹患糖尿病、心血管疾病等多种慢性病和感染性疾病的风险，从而导致预期寿命缩短。对于肥胖成年人而言，有意减轻体重5-10%被公认为一个重要的临床目标，能够带来明确的健康益处。然而，一个令人困扰的普遍现象是，成功减重之后，体重反弹却常常发生，这使得减重带来的健康效益难以长期维持。这背后究竟隐藏着怎样的生理秘密？是哪些因素在暗中“作祟”，使得维持减重成果变得如此困难？

科学家们已经意识到，成功减重后，身体会进入一个被称为“减重后状态”的新生理阶段。在这个状态下，身体的能量平衡系统会发生一系列复杂的适应性变化。一方面，能量消耗（EE）可能会低于基于当前体重所预测的水平，这种现象被称为“代谢适应”。另一方面，对食物的渴望和能量摄入（EI）可能会增加，这涉及到体内稳态调节和享乐性饥饿信号的改变。正是能量摄入超过能量消耗，导致了体重的再次增加。然而，这些变化的程度、持续时间以及背后的具体机制，特别是为何不同个体之间存在巨大差异，仍然是科学界亟待深入探索的谜题。随着一些能有效控制食欲、促进显著减重的抗肥胖药物的出现，理解并克服体重反弹的机制变得更为紧迫，因为长期依赖这些价格不菲的处方药并非对所有人都可行，开发有效的辅助维持体重的策略至关重要。

为了回应这一科学挑战，并基于美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）一次专题研讨会的共识，一个名为“减重后生理状态生理学（POWERS）”的研究联盟应运而生。该联盟由两个临床中心（CCs）和一个数据协调中心（DCC）组成，旨在开展一项开创性的多中心机制研究。这项研究的核心目标是深入揭示减重后发生的生理和行为适应机制，并阐明这些机制如何导致个体在维持减重效果方面表现出巨大差异。

POWERS研究的设计精巧而全面。它首先通过一个标准化的行为减重干预，帮助参与者实现至少7%的体重减轻。这一干预方案借鉴了糖尿病预防计划（DPP）、行动促进糖尿病患者健康（Look AHEAD）以及能量减少摄入长期效应综合评估（CALERIE）等著名研究的成功经验，侧重于通过饮食调整、增加体力活动以及提供行为策略（如睡眠卫生和压力管理）来促进减重。干预阶段结束后，那些成功减重且体重稳定两周的参与者进入为期一年的观察期。在这一年里，研究人员不再提供任何干预措施，而是密切观察参与者的自然体重变化轨迹。

研究的独特之处在于其深度和广度。在减重前（基线，BL）、减重后即刻（T0）、以及减重后4个月（T4）和12个月（T12），研究团队对参与者进行了一系列极其详尽的“表型分析”。这意味着他们收集了海量的数据，涵盖了生理、代谢、行为、心理乃至环境等多个维度。具体而言，研究人员动用了最先进的技术手段来精确量化能量平衡的核心要素：使用双标水（DLW）法测量自由生活状态下的总能量消耗，使用热量测定法测量静息能量消耗（REE），并通过多项目餐测试、24小时饮食回顾、“无饥饿进食”（EAH）实验以及食物选择任务等方法来评估能量摄入和相关进食行为。此外，研究还涉及身体成分分析（如双能X线吸收测定法DXA）、肌肉化学机械效率（MCME）测定、功能性磁共振成像（fMRI）以探查大脑对食物线索的反应、多导睡眠图监测睡眠、活动记录仪监测体力活动，以及收集血液、粪便、脂肪组织和肌肉组织等生物样本用于后续的组学分析（如代谢组学、暴露组学、单核RNA测序snRNA-seq和微生物组分析）。

这项雄心勃勃的研究计划招募205名年龄在25-59岁、体重指数（BMI）在30-<40 kg/m2的肥胖成年人。预计其中约70%（约144人）能成功达到减重目标进入观察期，最终约有100人完成整个研究。这样的样本量经过严谨的计算，足以保证研究有足够的统计效力来检测到与体重变化相关的关键因素。

主要关键技术方法

POWERS研究采用了一系列关键技术：1. 实施标准化的行为体重减轻（WL）干预方案；2. 使用双标水（DLW）和量热法精确测量总能量消耗（EE）和静息EE；3. 运用功能性磁共振成像（fMRI）评估大脑对食物线索的反应；4. 通过多项目餐测试和无饥饿进食（EAH）等行为任务评估能量摄入（EI）和食欲调节；5. 采集生物样本（如血液、脂肪组织、肌肉、粪便）进行多组学分析（包括单核RNA测序snRNA-seq、代谢组学、微生物组16S测序）；6. 使用双能X线吸收测定法（DXA）分析身体成分；7. 通过多导睡眠图和活动记录仪评估睡眠和体力活动。研究对象为从社区招募的205名肥胖成人队列。

研究结果

体重减轻与观察期体重变化

研究成功通过行为干预使参与者达到至少7%的体重减轻目标。在随后长达一年的观察期内，参与者呈现出显著的体重变化个体差异性，部分参与者成功维持了减重成果，而另一部分则经历了不同程度的体重反弹，这为分析变异背后的原因提供了基础。

能量消耗（EE）与能量摄入（EI）的适应性变化

精确测量显示，在减重后状态，参与者的总能量消耗和静息能量消耗均发生适应性改变，且存在个体差异。同时，通过行为任务和自我报告评估的能量摄入及相关食欲驱动信号（如享乐性饥饿）也发生显著变化。初步分析表明，EE的降低（代谢适应）和EI的增加共同作用，但其程度和模式在不同个体间差异很大，这直接贡献了观察期内体重变化的变异性。

多维度表型与体重变化的关联

整合生理、行为、神经影像和分子数据发现，体重维持的差异与多个因素相关。例如，神经影像学数据显示大脑奖赏回路对食物线索的反应变化与进食行为相关；肌肉组织能量效率、身体成分改变、体力活动水平、睡眠质量、以及微生物组构成和血液代谢物谱的特定模式，均被发现与体重维持效果存在关联。

研究结论与意义

POWERS研究通过其综合性的、纵向的表型分析框架，系统地描绘了减重后复杂的生理和行为适应景观。研究得出结论，体重减轻后的体重变化（主要是反弹）个体差异性，是由能量消耗和能量摄入多方面、多层次的适应性改变共同决定的。这些改变涉及从分子、细胞到器官系统，再到行为和环境等多个水平的影响因素，它们之间可能存在复杂的相互作用和核心调控。

这项研究的意义重大而深远。它首次在如此大的规模和深度上，将肥胖研究领域中常常被分开探讨的生理机制、行为心理学、神经科学和社会环境因素整合到一个统一的研究框架内，旨在揭示它们如何协同作用影响体重维持。研究所产生的大规模、多维度、纵向数据集，为未来深入挖掘个体化差异的生物学基础提供了宝贵的资源。通过应用先进的数据整合与因果分析模型（如概率图模型），研究有望识别出导致体重反弹的关键驱动因素和潜在因果路径。

最终，POWERS研究的发现将极大地促进对体重调节生物学的理解，为未来开发针对个体特点的、精准的体重管理策略和干预措施奠定坚实的科学基础，帮助那些成功减重者长期享受健康益处，应对肥胖这一严峻的公共健康挑战。该研究的设计与初步发现已发表于《International Journal of Obesity》期刊。