生活方式通过调节小胶质细胞功能影响阿尔茨海默病模型小鼠的早期社交行为与神经免疫变化

《Molecular Psychiatry》：Lifestyle shapes preclinical social and microglial deficits in an Alzheimer’s disease mouse model

本研究针对阿尔茨海默病（AD）漫长 preclinical 阶段的行为与免疫机制开展探索。研究人员通过将 AppNL-G-F基因敲入小鼠置于复杂富集环境（ENR）中饲养至7月龄，结合RFID追踪、血浆蛋白分析、单细胞RNA测序等技术，发现AD小鼠在症状出现前已表现出社交参与度下降、探索行为异常等行为学变化。研究首次揭示小胶质细胞形态与功能在pre-AD阶段即发生改变，ENR可抑制干扰素应答型小胶质细胞并改善抗原呈递通路。该研究为理解生活方式干预AD病理进程提供了新的免疫塑性调控视角。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为一种神经退行性疾病，其临床前阶段（preclinical AD）可长达数十年。在此期间，患者虽无显著认知障碍，但大脑已悄然发生病理改变。近年来，生活方式干预被认为是延缓AD发生的重要策略，然而其具体作用机制，特别是在疾病极早期阶段的神经免疫调控机制，仍不明确。

为此，Fanny Ehret等研究者在《Molecular Psychiatry》发表论文，利用App^NL-G-F基因敲入小鼠模型，模拟AD早期病理进程，通过长期环境富集（enriched environment, ENR）干预，系统探索了行为、神经可塑性与免疫系统在pre-AD阶段的动态交互关系。

研究团队将5周龄至7月龄的NL-G-F小鼠与对照NL小鼠共同饲养于由70个笼箱相连的复杂ENR系统中，通过射频识别（RFID）技术持续追踪个体行为。实验结合血浆蛋白检测、组织免疫染色及海马小胶质细胞单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术，从多维度解析环境干预对早期AD病理的影响。

研究发现，尽管NL-G-F小鼠在7月龄时尚未出现明显记忆障碍或显著斑块沉积，但其探索行为与社交模式已发生显著改变。与对照小鼠相比，NL-G-F小鼠在环境熟悉过程中表现出“习惯化”减弱，社交距离增大，社交网络中心度降低。这些行为变化与海马神经发生（adult neurogenesis）的相关性也被打破：在对照组中，新生神经元数量与社交行为参数正相关，而该关联在NL-G-F小鼠中消失。

在分子机制层面，3月龄血浆蛋白筛查显示，NL-G-F小鼠中炎症因子Il1a与凋亡相关蛋白Casp3等7种蛋白的表达受ENR调控，且与探索行为的相关性发生逆转。组织学分析进一步揭示，海马小胶质细胞覆盖面积与社交距离呈负相关，且NL-G-F小鼠小胶质细胞胞体增大、M-score（形态学激活指标）升高，其形态与探索行为的相关性在AD模型中被破坏。

单细胞转录组分析将海马小胶质细胞分为7个亚群，包括稳态型、疾病相关（DAM）、干扰素应答型（INF-responsive）与增殖型细胞。ENR显著降低了NL-G-F小鼠中干扰素应答型微细胞比例，并下调抗原处理与呈递相关基因（如MHC II通路组分），同时上调了趋化因子信号通路活性。这些变化提示ENR可能通过调节小胶质细胞的免疫监视功能，延缓神经炎症进程。

本研究首次在AD极早期阶段系统揭示了生活方式干预通过调节小胶质细胞功能影响神经可塑性与社交行为的机制。它不仅证实pre-AD阶段并非“静默期”，而且为基于免疫调控的AD早期干预策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索小胶质细胞特异性调控手段在个体化AD防治中的应用潜力。