消退学习通过诱导vmPFC突触可塑性发挥抗抑郁样作用：一种模拟行为治疗的动物模型研究

《Molecular Psychiatry》：Antidepressant-like effects of extinction learning as an animal model of behavioral therapy

本研究针对创伤后应激障碍（PTSD）与重度抑郁症（MDD）共病机制不明、治疗手段有限的临床难题，通过建立恐惧消退学习作为暴露疗法的动物模型，首次揭示其通过激活腹内侧前额叶皮层（vmPFC）锥体神经元、增强丘脑背内侧核（MDT）-vmPFC通路突触可塑性（opto-LTP），从而逆转慢性不可预知应激（CUS）诱导的抑郁样行为（强迫游泳测试不动性减少、蔗糖偏好恢复）。该研究为行为疗法抗抑郁作用的神经环路机制提供了直接实验证据，为开发新型治疗策略奠定了理论基础。

　　

创伤后应激障碍（PTSD）和重度抑郁症（MDD）是两种高共病率的精神疾病，约50%的PTSD患者同时伴有抑郁症状。二者共病会导致更严重的临床症状、更高的自杀风险及更差的治疗反应。暴露疗法作为PTSD最有效的治疗方法，也被发现能改善共病抑郁症状，但其神经机制尚不明确。慢性应激是诱发PTSD和MDD的重要风险因素，而前额叶皮层（PFC）功能异常在两类疾病中均扮演关键角色。临床影像学研究显示，MDD患者PFC体积减小、神经元结构改变，且皮层长时程增强（LTP）样可塑性受损。在动物模型中，慢性不可预知应激（CUS）可导致内侧前额叶皮层（mPFC）树突棘密度降低、丘脑背内侧核（MDT）至mPFC通路兴奋性下降，而激活该通路则能产生抗抑郁样效应。基于此，美国德克萨斯大学健康科学中心的研究团队在《Molecular Psychiatry》发表论文，探讨了恐惧消退学习（作为暴露疗法的动物模型）是否通过调控vmPFC突触可塑性发挥抗抑郁作用。

研究团队主要采用以下关键技术方法：首先建立CUS大鼠模型，结合恐惧条件化与消退学习行为范式；通过化学遗传学（DREADD）特异性抑制vmPFC锥体神经元活动；利用光遗传学技术诱导MDT-vmPFC通路长时程增强（opto-LTP），并结合电生理记录突触可塑性变化；通过免疫组化检测c-Fos表达以评估神经元激活；行为学测试包括强迫游泳测试（FST）和蔗糖偏好测试。实验使用338只Sprague-Dawley大鼠（含雌雄各半），所有操作均符合美国国立卫生研究院（NIH）动物实验指南。

消退学习对强迫游泳测试的抗抑郁样作用

研究发现，消退学习能显著减少大鼠在FST中的不动时间，且该效应在消退后24小时和7天均持续存在。消退前暴露于FST预游泳是产生抗抑郁效应的必要条件，而消退本身不影响自主活动量，表明其作用具有行为特异性。

消退学习逆转CUS诱导的快感缺失

CUS处理显著降低大鼠的蔗糖偏好（模拟快感缺失），而消退学习能完全逆转这一效应。在雌雄大鼠中均观察到类似趋势，尽管在雌性中效应略弱。

vmPFC活动是消退抗抑郁效应的必要条件

免疫组化显示消退学习显著增加应激大鼠vmPFC中c-Fos阳性神经元数量。化学遗传学抑制vmPFC锥体神经元活动后，消退学习对CUS诱导蔗糖偏好降低的改善作用被完全阻断，表明vmPFC神经元激活是消退产生抗抑郁效应的关键机制。

消退学习增强vmPFC突触可塑性

电生理实验发现，CUS削弱了MDT-vmPFC通路的opto-LTP效应，而消退学习能显著增强该通路的突触可塑性。在雄性大鼠中，消退使应激大鼠的LTP反应强于非应激对照组；在雌性中，CUS甚至诱导出抑制性反应，但消退仍能恢复其可塑性。

本研究首次在动物模型中系统证实恐惧消退学习通过激活vmPFC神经元、增强MDT-vmPFC通路突触可塑性，产生快速且持久的抗抑郁样行为效应。该机制与快速抗抑郁药酮胺的作用类似，提示行为疗法与药物疗法可能通过共享的神经可塑性通路发挥治疗作用。研究结果不仅为暴露疗法改善抑郁症状提供了实验依据，也为开发针对PTSD与MDD共病的神经环路靶向干预策略提供了新方向。未来研究需进一步解析vmPFC下游特异性投射通路在调控不同抑郁样行为维度中的作用，以推动行为疗法的精准化应用。