跨祖先乳腺癌免疫-基质异质性：预后与治疗响应的全球视角

《npj Breast Cancer》：Immune-stromal heterogeneity in breast cancer across diverse ancestries: impact on prognosis and treatment response

本研究针对乳腺癌免疫表型在不同祖先群体中的差异这一未充分探索的领域，通过分析超13,000例肿瘤转录组数据，结合空间蛋白组学验证，揭示了免疫-基质特征与祖先背景、分子亚型及临床预后的关联。研究发现非洲 ancestry 患者呈现高免疫活性及BTLA介导的T细胞共抑制特征，提示其对免疫治疗的潜在敏感性；欧洲和东亚人群则显示基质富集且与不良预后相关。研究强调了祖先背景在肿瘤微环境塑造中的关键作用，为精准免疫治疗策略的跨人群应用提供重要依据。

　　

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，尽管诊疗技术不断进步，其发病率和死亡率仍呈现显著的地域差异。近年来，肿瘤微环境（TME）尤其是免疫细胞浸润模式对治疗响应和预后的影响成为研究热点。然而，大多数研究基于欧洲 ancestry 人群，缺乏对全球多样性的系统评估。这种局限性可能导致精准医疗策略在跨人群应用时效果不均。例如，非洲 ancestry 患者更易罹患侵袭性亚型如三阴性乳腺癌（TNBC），但其免疫特征与治疗敏感性的关联尚不明确。为此，Nanfizat A. Alamukii 团队在《npj Breast Cancer》发表了一项跨祖先大队列研究，旨在揭示乳腺癌免疫-基质组成的祖先特异性差异及其临床意义。

研究团队整合了来自全球22个公共数据库的13,731例乳腺癌患者的转录组数据，覆盖非洲、东亚、欧洲、西班牙裔、东南亚和西亚六大祖先群体。通过CIBERSORTx和ConsensusTME算法对免疫和基质细胞进行去卷积分析，结合k-means聚类将肿瘤分为热（Hot）、中度（Moderate）和冷（Cold）三种免疫表型。关键实验技术包括：转录组去卷积分析（CIBERSORTx、ConsensusTME）、免疫组织化学（CD8染色）、空间蛋白组学（Phenocypler平台17重抗体标记）、差异基因表达与通路分析（DESeq2、Reactome）、生存分析（Kaplan-Meier、Cox回归）以及纤维母细胞亚型聚类（标记基因z-score标准化）。样本来源包括TCGA、METABRIC、GEO系列数据集及瑞典萨赫尔格雷斯卡大学医院的临床队列。

Distribution of immune phenotypes in breast cancer patients based on ancestry, age, and PAM50 subtype

研究首先验证了三种免疫表型的分布规律：Hot肿瘤（31%）以高CD8⁺T细胞浸润为特征，多见于非洲、东亚和西班牙裔人群，以及Basal-like和HER2-enriched亚型；Cold肿瘤（39%）则富集于欧洲、东南亚和西亚人群，并与Luminal亚型及高龄（>75岁）相关。逻辑回归显示免疫表型主要受PAM50亚型、年龄和肿瘤分期驱动，而非祖先背景本身。

Immune and stromal cell profiling across ancestries and PAM50 subtypes

基因集变异分析（GSVA）显示，非洲人群具有最高的适应性免疫细胞（如B细胞、CD4⁺/CD8⁺T细胞）活性，但基质细胞（内皮细胞、成纤维细胞）评分最低。相反，欧洲和东亚人群表现出显著的基质富集，尤其是炎症性癌症相关成纤维细胞（iCAF）。

Gene signatures linked to the hot immune phenotype

热肿瘤中保守上调的基因包括CD3、CD247、CXCL10等T细胞激活标志物，但细胞毒性分子（GZMB）在非洲和西班牙裔队列中未显著上调。通路分析发现非洲人群特异性富集BTLA介导的T细胞共抑制通路，而东亚和西班牙裔人群则显示与利什曼原虫感染相关的免疫通路重叠。

Prognostic significance of immune phenotype and immune-stromal scores across ancestries

生存分析表明，高免疫评分与更好的总生存期（OS）相关，而低免疫-基质比值在欧洲人群中预示更优的无事件生存期（EFS）。iCAF富集与欧洲患者不良预后显著相关，但在非洲人群中无此关联。

Immune phenotypes and treatment response

基于PROMIX试验的纵向数据显示，新辅助化疗联合贝伐珠单抗可诱导免疫激活和基质重塑，完全缓解（ypCR）患者表现出更高的内皮细胞与成纤维细胞评分动态变化。

本研究系统揭示了乳腺癌免疫-基质特征的祖先依赖性异质性，首次在跨人群尺度上明确了BTLA、iCAF等靶点的祖先特异性临床意义。结果强调，尽管免疫表型主要由分子亚型决定，但祖先背景通过微调TME组成影响治疗响应和预后。这一发现挑战了当前基于单一人群的免疫治疗策略，呼吁在临床试验设计、生物标志物开发中整合祖先信息，以推动精准肿瘤学的全球公平实践。