基于黏蛋白表型的深度学习模型预测肠上皮化生癌变进程

《npj Precision Oncology》：Mucin phenotype-based deep learning framework for intestinal metaplasia-carcinogenesis progression prediction

本研究针对胃肠化生(GIM)恶性转化风险分层难题，开发了基于Vision Transformer的MPMR模型，可直接从H&E切片预测四种黏蛋白标志物(AUC 0.921-0.997)，并生成模拟染色热图。进一步构建的MPMR-IMCP风险模型整合病理影像特征与临床参数，显著提升GIM癌变预测效能(△AUC=0.050)，为胃癌前病变精准管理提供新策略。

　　

在全球癌症负担中，胃癌(GC)位居第五大常见恶性肿瘤，中国北方地区的发病率更是达到全国平均水平的2.6倍。胃癌的发生发展遵循经典的Correa级联模型：从浅表性胃炎(GS)进展为伴有肠上皮化生(GIM)的萎缩性胃炎(GA)，继而发展为胃异型增生(GD)，最终演变为胃癌。在这一病理进程中，GIM作为最重要的癌前病变阶段，其不完全型亚型的恶变风险是完全型的三倍。然而，当前主流的OLGIM分期系统仅侧重于GIM的定量评估，忽视了黏蛋白表型等关键分子分型信息。

黏蛋白作为胃黏膜屏障的核心功能分子，不仅参与黏膜保护，更在癌前微环境塑造中发挥重要作用。胃型黏蛋白(MUC5AC/MUC6)和肠型黏蛋白(MUC2/CD10)构成的复杂表型系统，可有效区分完全性与不完全性GIM，具有重要的临床分层价值。但传统免疫组化(IHC)方法存在分析通量低、主观性强、成本高昂等局限，制约了其临床应用。数字病理与深度学习技术的融合为这一困境带来了转机。

近日发表于《npj Precision Oncology》的研究中，研究人员开发了一套基于黏蛋白表型的深度学习框架，实现了从常规H&E染色切片直接预测黏蛋白表达，并对GIM恶变风险进行精准分层。该研究通过分析不同胃病阶段的黏蛋白动态表达规律，发现胃型标志物(MUC5AC/MUC6)随病变进展逐步下降，而肠型标志物(MUC2/CD10)在GIM阶段达到峰值后于胃癌期下降。基于此，团队构建了MPMR模型，该模型基于UNI预训练的Vision Transformer架构，能够从H&E全切片图像中高精度预测四种黏蛋白标志物，并生成可解释的模拟染色热图。进一步整合病理影像特征与临床变量后构建的MPMR-IMCP风险模型，在预测GIM恶变风险方面显著优于单纯临床模型。

关键技术方法包括：利用来自中国医科大学附属第一医院和庄河胃癌高发区筛查项目的多个独立队列（共涉及数百例样本）构建训练集和验证集；采用QuPath软件进行感兴趣区域标注；基于UNI-2预训练权重的Vision Transformer架构进行模型训练；结合t-SNE特征可视化和模拟染色热图进行模型解释；通过逻辑回归等机器学习方法整合病理影像特征与临床参数构建风险预测模型。

表达特征和趋势

研究通过IHC染色检测了四种黏蛋白表型标志物在不同胃病组织中的表达。结果显示，MUC5AC主要表达于表面上皮，MUC6分布于幽门腺和胃底腺颈黏液细胞，MUC2集中于杯状细胞，CD10主要见于刷状缘周围。在从GS到GA、低级别上皮内瘤变(LGIN)、高级别上皮内瘤变(HGIN)直至肠型GC的逐步进展过程中，MUC5AC和MUC6表达水平逐渐下降，而MUC2和CD10呈现先升高后降低的非线性变化趋势。

分类特征和趋势

基于黏蛋白标志物表达进行的表型分类显示，非肠型胃黏蛋白随疾病进展逐渐减少，完全肠型I型先增后减，不完全肠型II型和III型均呈现先增后减的趋势。这种表型分布的动态变化反映了胃黏膜在癌变过程中的分子特征演变，为GIM恶性潜能评估提供了重要依据。

MPMR训练与验证性能

MPMR模型在内部验证中表现出色，预测MUC5AC、MUC6、MUC2和CD10的AUC值分别为0.983、0.949、0.984和0.998。在独立外部验证中，模型仍保持优异性能，相应AUC值达到0.994、0.997、0.980和0.921。特征可视化显示模型能清晰区分不同标志物的表达模式，模拟染色热图与实际IHC染色高度一致。

MPMR-IMCP构建与性能

整合黏蛋白表型参数与临床变量构建的MPMR-IMCP模型，在预测GIM恶变风险时达到0.814的AUC值，显著优于单纯临床模型(ΔAUC=0.050)。多尺度特征融合和动态加权算法的应用，确保了病理影像特征与临床数据的高效整合。

该研究首次实现了基于H&E图像的黏蛋白表型识别与GIM恶变风险预测的双重功能。MPMR模型通过深度学习高精度预测四种黏蛋白标志物，为临床实施奠定基础；MPMR-IMCP模型通过整合病理组学与临床数据，显著提升GIM恶变预测能力。这一框架填补了GIM风险评估领域的技术空白，实现了多标志物预测、病理-临床特征整合和IHC替代虚拟染色，为GIM恶性转化的高效识别提供了可行的技术解决方案。

研究的创新性体现在三个方面：黏蛋白表型标志物的新颖利用、病理特征与临床信息的有效整合、通过模拟染色热图增强模型可解释性。尽管存在临床验证范围、算法架构优化等多方面局限，但该研究建立的计算病理学框架为胃癌前病变的精准管理提供了新范式，具有重要的临床转化价值。