L-奥拉西坦改善轻中度创伤性脑损伤患者认知功能的多中心随机对照试验：疗效与安全性分析

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Efficacy and safety of L-oxiracetam on cognitive function in patients with traumatic brain injury: a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 clinical trial

本研究针对创伤性脑损伤（TBI）后认知功能障碍缺乏有效干预的临床难题，通过多中心随机双盲对照试验，评估了L-奥拉西坦（L-oxiracetam）对轻中度TBI患者认知功能的改善作用。结果显示，L-奥拉西坦组90天Loewenstein职业治疗认知评估（LOTCA）评分改善显著优于奥拉西坦组和安慰剂组（最小二乘均值差=8.97，P<0.001），且治疗相关不良事件发生率更低。该研究为TBI后认知障碍的药物治疗提供了高级别循证依据。

　　

在全球范围内，创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）正成为日益严重的公共卫生挑战。据统计，2018年全球约有6900万人遭受TBI，其中超过800万人因重伤导致长期残疾。更令人担忧的是，即使是轻度TBI患者，也有15%-25%会出现长期认知障碍，表现为注意力、记忆力和执行功能受损。这些认知后遗症不仅严重影响患者的生活质量，还增加罹患阿尔茨海默病等痴呆症的风险。

目前，TBI后认知功能障碍的治疗仍面临巨大挑战。尽管临床上使用诸如奥拉西坦（oxiracetam）、吡拉西坦等药物，但这些早期药理干预措施缺乏高质量随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）证据支持。因此，开发有效且安全的认知增强药物成为当务之急。

在这一背景下，L-奥拉西坦作为一种新型促智药引起了研究人员的关注。与消旋体奥拉西坦相比，L-奥拉西坦具有更低的清除率和更长的半衰期，临床前研究显示其能减轻神经炎症、增加脑血流。然而，这些潜在优势尚未在TBI患者中得到系统验证。

为了填补这一空白，由天津医科大学总医院张建宁教授和蒋荣才教授领衔的研究团队开展了名为"LOCATE"的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究旨在评估L-奥拉西坦对轻中度TBI患者认知功能的疗效和安全性，并比较其与奥拉西坦的优劣。研究成果已发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志。

研究人员采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验设计，从2019年9月至2024年5月，在全国51家医院招募了590名18-75岁的轻中度TBI患者（Glasgow昏迷评分10-15分）。参与者按2:2:1的比例随机分配到L-奥拉西坦组（4g/天）、奥拉西坦组（6g/天）和安慰剂组，连续静脉给药14天。主要终点是治疗结束后90天时Loewenstein职业治疗认知评估（LOTCA）评分相对于基线的变化。次要终点包括其他认知评估工具（MMSE、MoCA）的变化、神经功能恢复（GOS-E）、日常生活活动能力（ADL）以及不良事件（Adverse Events, AEs）等。

研究人群特征

最终590名患者被纳入意向性治疗（Intent-to-Treat, ITT）分析，平均年龄50.9岁，男性占71.36%。三组患者的基线特征均衡可比，无显著差异。至90天随访时，共有146名患者退出研究，剩余444名患者进入符合方案集（Per-Protocol, PP）分析。

主要结果

治疗后90天，三组的LOTCA评分均较基线显著提高。L-奥拉西坦组的最小二乘（Least Squares, LS）均值变化为20.45（95%置信区间[CI]：17.23-23.66），奥拉西坦组为15.90（95% CI：12.71-19.10），安慰剂组为11.47（95% CI：7.75-15.20）。L-奥拉西坦组与安慰剂组的LS均值差为8.97（95% CI：5.69-12.26；P<0.001；Cohen's d=0.48），与奥拉西坦组的差值为4.54（95% CI：1.85-7.23），均达到统计学显著性。

次要结果

在次要终点方面，L-奥拉西坦组与奥拉西坦组之间无显著差异。但与安慰剂组相比，L-奥拉西坦组在14天时的LOTCA评分改善更显著（均值差6.31，95% CI：3.35-9.28；P<0.001），90天时的MoCA评分也优于安慰剂组（均值差1.11，95% CI：0.08-2.14）。而在MMSE评分、GCS评分变化、GOS-E评分7-8分的患者比例以及ADL评分等多个次要终点上，L-奥拉西坦组与安慰剂组无显著差异。

亚组分析

亚组分析显示，L-奥拉西坦的疗效存在性别和TBI严重程度的交互作用。男性患者（均值差11.09，95% CI：7.17-15.00；P<0.0001）和中度TBI患者（均值差22.18，95% CI：1.12-42.23；P=0.0397）从L-奥拉西坦治疗中获益更多。而年龄和教育水平则未观察到显著的交互作用。

安全性分析

安全性方面，三组任何级别不良事件发生率相似（L-奥拉西坦组65.96%，奥拉西坦组66.53%，安慰剂组67.23%）。然而，治疗相关不良事件发生率在L-奥拉西坦组（9.36%）显著低于奥拉西坦组（17.37%，P=0.049）。严重不良事件发生率在三组间无显著差异。

研究结论与意义

LOCATE试验证实，对于轻中度TBI患者，L-奥拉西坦能显著改善90天时的认知功能（以LOTCA评分衡量），效果优于奥拉西坦和安慰剂，且安全性良好。这一发现为TBI后认知障碍的药物治疗提供了高级别循证医学证据。

研究的意义在于：首先，这是首个针对L-奥拉西坦在TBI患者中疗效的大规模III期临床试验，填补了该领域的研究空白；其次，研究采用了严谨的随机双盲设计，并由第三方独立进行统计分析，结果可信度高；第三，研究发现了L-奥拉西坦相对于奥拉西坦的潜在优势，为临床用药选择提供了参考。

当然，研究也存在一些局限性，如相对较高的失访率、仅3个月的随访时间可能低估长期恢复效果、未正式评估盲法有效性等。未来需要更长时间随访的研究来评估L-奥拉西坦对TBI患者长期认知结局（包括痴呆风险）的影响。

总体而言，LOCATE试验为改善TBI患者认知功能提供了新的治疗选择，对推动TBI临床管理进步具有重要意义。未来在真实世界临床环境中的进一步研究将有助于验证L-奥拉西坦和奥拉西坦的疗效。