巴西真实世界队列中HER2低表达乳腺癌的临床特征与预后影响：揭示新型治疗靶点的临床意义

《Scientific Reports》：Clinical characteristics and prognostic impact of HER2 low expression in breast cancer subtypes from a Brazilian real-world cohort

本研究针对巴西乳腺癌患者中HER2低表达亚型的临床特征及预后影响展开真实世界分析。研究人员回顾性分析了8,485例乳腺癌患者数据，发现HER2低表达肿瘤在激素受体阳性与三阴性乳腺癌中呈现不同的预后特征。研究证实HER2低表达可作为独立预后因素，特别是在三阴性乳腺癌中，HER2低表达患者较HER2零表达者预后更差。该研究为HER2靶向治疗在HER2低表达患者中的应用提供了重要循证依据，对优化乳腺癌精准治疗策略具有重要临床价值。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，其异质性特征使得精准分型成为治疗成功的关键。近年来，随着人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗的不断发展，HER2低表达（HER2-low）这一新型分类逐渐引起临床关注。传统上，HER2阴性乳腺癌被简单划分为HER2阳性与阴性两类，但随着抗体偶联药物（ADC）如Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）在HER2低表达患者中显示出显著疗效，重新审视这一亚型的生物学特征和临床意义显得尤为迫切。

在巴西，乳腺癌发病率居高不下，但关于HER2低表达亚型的真实世界数据十分有限。由于巴西仅占全球临床试验的2.4%，基于本地人群的研究数据对于制定适合本国患者的治疗策略至关重要。为此，由André Mattar教授领衔的研究团队开展了一项大规模回顾性研究，旨在揭示HER2低表达乳腺癌在巴西人群中的临床特征和预后影响，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队收集了2010年至2019年间在巴西Pérola Byington医院就诊的8,485例乳腺癌患者的临床数据。通过免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）技术确定HER2状态，将HER2低表达定义为IHC 1+或2+且ISH无扩增。研究采用多变量Cox回归模型分析总体生存期（OS），并通过Kaplan-Meier曲线可视化生存差异。

主要研究方法包括：利用医院数据库构建回顾性队列；采用免疫组织化学进行分子分型；通过多变量Cox回归进行生存分析；使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；采用卡方检验和t检验比较组间差异。

患者特征与亚型分布

研究纳入8,796例乳腺癌患者，平均年龄56.1岁。按照新型分类标准，HER2阳性占17.46%，三阴性乳腺癌（TNBC）占18.07%，Luminal A样占15.11%，Luminal B样占28.62%，HER2低表达占20.75%。值得注意的是，HER2低表达在激素受体阳性（HR+）肿瘤中占15.29%，在HR阴性肿瘤中占5.46%。

HER2低表达的生存分析

HER2低表达患者的总生存期显著优于三阴性乳腺癌患者（风险比[HR]：0.38，95%置信区间[CI]：0.23-0.53，p<0.01），但差于Luminal A样患者（HR：-0.58，95% CI：-0.77至-0.38，p<0.01）。进一步分析显示，HER2低表达内部存在明显异质性：HR阳性患者的中位生存期达101个月，显著优于HR阴性患者的90个月。

HER2状态在亚组中的预后价值

在HR阳性患者中，HER2低表达与HER2零表达（HER2-0）的5年生存率无显著差异（79.0% vs 78.4%）。然而，在三阴性乳腺癌中，HER2低表达患者的预后显著差于HER2零表达患者（55.4% vs 67.7%，p<0.001），提示HER2低表达在TNBC中具有独特的预后意义。

病理完全缓解（pCR）的预后价值

达到pCR的HER2低表达患者生存期显著优于未达到pCR者（HR：0.36，95% CI：0.27-0.47）。中位生存期分别为104个月和85个月，凸显了pCR在HER2低表达乳腺癌中的预后价值。

Ki67指数的预后意义

Ki67<14%的HER2低表达患者预后显著优于Ki67≥14%者（HR：0.63，95% CI：0.37-0.89），表明增殖活性是HER2低表达乳腺癌的重要预后因素。

多变量分析结果

多变量分析证实，早期分期（I期HR=0.11，II期HR=0.20）、辅助化疗（HR=0.32）、新辅助化疗（HR=0.43）、内分泌治疗（HR=0.33）和放疗（HR=0.56）均是HER2低表达乳腺癌的独立保护因素。

研究结论强调，HER2低表达乳腺癌代表了一类具有独特临床特征的疾病实体，特别是在三阴性乳腺癌中，HER2低表达标识着预后更差的亚群。这一发现挑战了传统上认为HER2低表达仅由HR状态驱动的观点，支持将其视为独立的生物学亚型。

该研究的创新之处在于提供了来自巴西人群的大规模真实世界证据，揭示了HER2低表达在不同乳腺癌亚型中的异质性预后价值。随着新型ADC药物的不断发展，这些发现为优化HER2低表达乳腺癌的治疗策略提供了重要依据，有望推动更加个体化的治疗选择。

研究的局限性包括回顾性设计、缺乏中心病理复核以及治疗指南随时间演变可能带来的影响。然而，其大规模样本和长期随访数据为HER2低表达乳腺癌的生物学行为和临床管理提供了宝贵见解，为未来前瞻性研究奠定了基础。