白及芪苠素-III通过多靶点调控MAPK/PI3K-Akt通路抗溃疡性结肠炎的作用机制：网络药理学与分子动力学模拟研究

《Scientific Reports》：Network pharmacology and molecular dynamics simulation elucidate the potential mechanism of Batatasin-III in Bletilla striata against ulcerative colitis

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗药物匮乏的现状，通过整合网络药理学、分子对接和分子动力学(MD)模拟技术，系统揭示白及中活性成分Batatasin-III的多靶点抗UC机制。研究发现Batatasin-III通过稳定结合ALB、MAPK3等核心靶点，调控PI3K-Akt/MAPK信号通路，并经体外实验证实其可剂量依赖性抑制TNF-α、IL-6等促炎因子表达，为天然产物治疗UC提供了新策略。

　　

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)是一种慢性炎症性肠病，其特征为结肠黏膜的持续性炎症和上皮损伤。随着全球发病率持续攀升，UC已成为严峻的公共卫生挑战。当前临床治疗药物如氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和生物制剂等，虽能缓解症状，但存在疗效个体差异大、易复发及长期使用毒副作用明显等问题。因此，从天然产物中寻找高效低毒的新型治疗候选物成为研究热点。

传统中药白及(Bletilla striata)在东亚医学中历史悠久，其活性成分Batatasin-III作为一种菲类化合物，已被报道具有抗炎、抗氧化和免疫调节等多重药理活性。然而，Batatasin-III抗UC的具体分子机制尚不明确。为此，童瑶、陈瑞超、凌胡清等研究人员在《Scientific Reports》发表最新研究，综合运用网络药理学、分子对接、分子动力学(MD)模拟及体外实验，系统阐释了Batatasin-III通过多靶点、多通路发挥抗UC作用的潜在机制。

研究主要采用以下关键技术方法：首先通过SwissTargetPrediction和SEA Search Server预测Batatasin-III的作用靶点，并从GeneCards和OMIM数据库获取UC相关基因，取交集后获得101个共同靶点；利用STRING数据库和Cytoscape构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络，筛选核心靶点；通过GO和KEGG富集分析揭示关键生物学过程和信号通路；采用分子对接评估Batatasin-III与核心靶点的结合能力，并通过100 ns分子动力学模拟验证复合物稳定性；最后通过CCK-8法和qPCR在LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞模型中验证Batatasin-III的抗炎效果。

3.1 Batatasin-III抗UC潜在靶点筛选

通过数据库交叉分析获得101个Batatasin-III与UC的共同作用靶点，构建“药物-靶点”网络，初步揭示其多靶点作用特征。

3.2 PPI网络分析与核心靶点识别

PPI网络包含53个节点和435条边，拓扑分析识别出前10个核心靶点，包括ALB、MAPK3、ESR1、HSP90AA1等，这些靶点主要参与炎症反应、信号转导和细胞凋亡等过程。

3.3 GO与KEGG富集分析

GO分析显示靶点显著富集于肽基丝氨酸修饰、MAP激酶活性调节等生物过程；KEGG分析提示Batatasin-III可能通过PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、Rap1信号通路等发挥抗UC作用，这些通路与UC的炎症进展、上皮屏障修复密切相关。

3.4 ADMET特性预测

Batatasin-III的分子量(244.11 Da)、脂水分配系数(LogP=2.512)等参数符合Lipinski五规则，预示其具有良好的口服生物利用度和较低毒性。

3.5 分子对接验证

分子对接显示Batatasin-III与ALB、ESR1、HSP90AA1和MAPK4的结合能均低于-7.0 kcal/mol，其中与ALB的结合能最低(-8.4 kcal/mol)，表明其与核心靶点具有强结合能力。

3.6 分子动力学模拟与结合自由能计算

100 ns分子动力学模拟表明，Batatasin-III与靶蛋白复合物的RMSD值稳定在2.2-3.9 ?，MM/PBSA计算结合自由能显示ALB-Batatasin-III复合物的ΔG_bind为-29.63 kcal/mol，结合最为稳定。能量分解分析指出TYR411、MET125等残端是结合能主要贡献者。

3.7 体外实验验证

CCK-8实验证实Batatasin-III在10 μg/mL浓度内对RAW 264.7细胞无毒性；qPCR结果显示，Batatasin-III可剂量依赖性抑制LPS诱导的TNF-α、IL-6、IL-1β和NOS2 mRNA表达，验证其抗炎作用。

研究结论表明，Batatasin-III可能通过多靶点调控MAPK/PI3K-Akt等信号通路，抑制促炎细胞因子表达，从而缓解UC相关炎症反应。该研究不仅为Batatasin-III的抗UC机制提供了理论依据，也为基于天然产物的UC药物开发提供了新思路。值得注意的是，尽管体外实验效果显著，但其在体疗效及具体信号通路调控细节仍需进一步通过动物实验验证。