乌司奴单抗对自身免疫性甲状腺疾病的潜在治疗作用：一项针对炎症性肠病患者的横断面研究

《Scientific Reports》：Ustekinumab may have therapeutic effects on autoimmune thyroid disease

本研究针对炎症性肠病（IBD）患者中自身免疫性甲状腺疾病（AITD）高发的临床问题，通过甲状腺功能检测、抗体测定和超声检查，发现乌司奴单抗（ustekinumab）治疗组AITD发生率最低（0%）、抗甲状腺过氧化物酶（anti-TPO）水平更低、甲状腺超声结构更优，提示其通过抑制IL-12/23通路可能成为AITD的潜在治疗新策略。

　　

在免疫系统的复杂网络中，自身免疫性甲状腺疾病（AITD）如同一个悄无声息的"破坏者"，它是全球最常见的自身免疫性疾病，会导致甲状腺功能逐渐衰竭。与此同时，炎症性肠病（IBD）作为一种慢性肠道炎症，也常常伴随着各种肠外表现，其中甲状腺就是最常受累的器官之一。这两种看似不相关的疾病，实际上共享着相似的免疫异常机制——特别是白细胞介素（IL）-12和IL-23这两个关键炎症因子在疾病发生发展中扮演着重要角色。

近年来，针对IL-12/23通路的生物制剂乌司奴单抗（ustekinumab）已成为治疗中重度IBD的有效武器。但一个引人深思的问题随之产生：如果乌司奴单抗能够抑制IBD中的异常免疫反应，那么它是否也能对IBD患者中常见的AITD产生积极影响？这一问题不仅关乎临床治疗策略的优化，更可能为AITD的治疗开辟新的途径。

为了回答这一问题，由Suleyman Sami Guzel、Ahmet Numan Demir等研究人员组成的团队在《Scientific Reports》上发表了一项创新性研究。他们通过对203名IBD患者和58名健康对照者进行全面的甲状腺评估，首次揭示了乌司奴单抗对甲状腺可能具有的保护和治疗作用。

研究人员采用了多种关键技术方法开展这项研究。他们建立了包括203名IBD患者和58名健康对照的队列，所有参与者均来自同一医疗中心。研究通过甲状腺功能测试（TSH、FT₃、FT₄）、自身抗体检测（抗TPO、抗TG、TRAb）和标准化甲状腺超声检查来评估甲状腺状态。特别值得注意的是，他们应用了SPINA-GT计算来评估甲状腺分泌容量，并使用VESINC分类系统进行超声结构标准化评估，所有超声检查由同一名经验丰富的内分泌学家完成，确保了结果的一致性。

IBD患者与健康对照者的甲状腺状况比较

研究结果显示，IBD患者的甲状腺结构明显受损，表现为更大的腺体体积、更低回声和更不均匀的实质结构，同时结节发生率也更高。更重要的是，IBD患者中AITD的发生率达到20.7%，显著高于健康对照组的13.8%。这些发现证实了IBD患者确实存在更高的甲状腺自身免疫风险，甲状腺异常不仅是IBD的肠外表现，更可能是两种自身免疫疾病的共病现象。

生物制剂治疗对甲状腺的影响

当研究人员比较接受生物制剂治疗和未接受治疗的IBD患者时，发现了一个令人鼓舞的现象：接受生物制剂治疗的患者AITD发生率显著更低（12.6% vs 34.2%），并且甲状腺超声结构更为健康。这表明生物制剂治疗可能对甲状腺具有保护作用，为IBD患者的综合管理提供了重要依据。

不同生物制剂类型的甲状腺效应比较

最引人注目的发现来自不同生物制剂之间的比较。在英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和乌司奴单抗三个治疗组中，乌司奴单抗组表现出最有利的甲状腺特征：最低的抗TPO抗体水平（中位数13.4 IU/mL）、最佳的超声回声特征（60%为等回声）和最均匀的实质结构（70%为均匀）。尤其值得注意的是，乌司奴单抗治疗组中没有任何患者被诊断为AITD，这一发现提示该药物可能具有特殊的甲状腺保护作用。

研究人员在讨论中指出，IL-12和IL-23在AITD的发病机制中起着核心作用，它们促进辅助性T细胞（Th）1和Th17的分化，维持干扰素-γ/肿瘤坏死因子-α（TNF-α）驱动的炎症反应。乌司奴单抗作为针对IL-12/23 p40亚基的人源化单克隆抗体，可能通过抑制这一关键通路，减轻甲状腺的自身免疫反应。这与研究中观察到的乌司奴单抗组患者抗TPO水平更低、甲状腺结构更健康的结果相一致。

然而，研究也存在一些局限性。作为横断面研究，无法确定因果关系；缺乏治疗前后的纵向数据；乌司奴单抗组患者数量相对较少（n=10）。此外，研究中发现超声定义的AITD发生率高于抗体阳性疾病，这可能反映了IBD患者中存在的"血清阴性"自身免疫甲状腺炎，其特征是T细胞介导的炎症而非抗体驱动，或者是免疫抑制剂对抗体水平的抑制效应。

这项研究的结论具有重要的临床意义。它不仅证实了IBD患者中AITD发生率增高，更重要的是首次揭示了乌司奴单抗对甲状腺的潜在保护作用。这一发现为AITD的治疗提供了新思路：针对IL-12/23通路的靶向治疗可能成为管理自身免疫甲状腺疾病的新策略。对于同时患有IBD和AITD的患者，乌司奴单抗可能提供"一石二鸟"的治疗效果，既控制肠道炎症，又改善甲状腺自身免疫。

未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并探索乌司奴单抗在单纯AITD患者中的治疗效果。但无论如何，这项研究为我们理解自身免疫疾病之间的内在联系开辟了新视角，为开发更精准的免疫治疗策略提供了重要线索。