新型雌激素E4/DRSP延迟起始避孕方案的排卵抑制效果非劣效性研究

《Scientific Reports》：Delayed start of estetrol drospirenone versus ethinyl estradiol gestodene for ovulation inhibition in a noninferiority randomized controlled trial

本研究针对延迟起始避孕方案中新型雌激素E4（estetrol）数据缺乏的问题，开展E4/DRSP与EE/GS在周期第7-9天起始的随机对照试验。结果显示两组排卵抑制率均为61.11%（aRR=0.95, 95%CI:0.56-1.59），宫颈黏液改变和不良事件无显著差异。虽然临床效果相当，但高排卵率限制了非劣效性确认，为E4避孕药临床应用提供重要参考。

　　

在全球范围内，复合口服避孕药（COCs）作为最常用的避孕方式之一，其使用便捷性和安全性一直备受关注。传统的避孕药起始方案要求女性在月经周期的特定时间窗内开始服药，这在实际临床实践中往往难以严格执行。延迟起始（delayed-start）避孕方案，即在月经周期第7-9天才开始服药，虽然能提高用药便利性，但其避孕效果尤其是排卵抑制能力存在不确定性。特别是对于含有新型天然雌激素Estetrol（E4）的避孕药，其在延迟起始方案下的有效性数据尤为缺乏。

E4是一种与内源性雌激素结构相同的天然激素，由胎儿肝脏在妊娠期间产生。与传统的合成雌激素Ethinyl Estradiol（EE）相比，E4具有独特的药理特性，被称为组织选择性雌激素（NEST），能激活核雌激素受体而对膜结合受体影响较小。2021年，美国FDA批准了含有15mg E4和3mg Drospirenone（DRSP）的复合口服避孕药上市，其理论上具有更低的肝蛋白合成影响、潜在的抗乳腺组织增殖作用以及对阴道上皮、子宫内膜、骨骼和血管系统的有益效应。然而，这种新型避孕药在延迟起始方案下的排卵抑制效果如何，是否与传统的EE/GS（Gestodene）方案相当，成为临床实践中亟待回答的问题。

为此，泰国朱拉隆功大学的研究团队开展了一项随机、单盲、非劣效性试验，比较E4/DRSP与EE/GS在周期第7-9天起始时的排卵抑制效果。研究纳入了36名健康、月经周期规律的18-45岁女性，随机分配到两组，分别接受E4/DRSP或EE/GS治疗。主要终点是通过改良Hoogland评分（modified Hoogland score）评估的排卵抑制情况，次要终点包括宫颈黏液变化和不良事件。

研究采用了几项关键技术方法：通过经阴道超声（TVUS）监测卵泡发育情况，结合血清激素（雌二醇E2、孕酮P、黄体生成素LH）水平评估卵巢活动性；使用世界卫生组织（WHO）宫颈黏液评分系统定量分析避孕药对宫颈黏液的影响；采用随机分组和单盲设计减少偏倚；通过每日用药提醒和回访确保用药依从性。

基线特征：两组参与者的年龄、月经周期长度、基础卵泡大小等特征均衡，平均年龄38.75±5.8岁，平均月经周期28.67±1.96天。超过一半（55.56%）的参与者在周期第9天才开始服药，其中50%在基线时已显示活跃的卵泡发育（Hoogland评分为4）。

排卵抑制效果：两组均实现了61.11%的排卵抑制率，调整后的相对风险（aRR）为0.95（95%CI:0.56-1.59），绝对风险差异（ARD）为-0.03（95%CI:-0.39-0.33）。

统计分析显示，两组间无显著差异，但高排卵率使得研究无法确认E4/DRSP的非劣效性。进一步分析发现，服药起始时最大卵泡样结构直径（LFD）>12.4mm与较低的排卵抑制率显著相关（aRR=0.61, 95%CI:0.38-1.00, p=0.049），所有发生排卵的参与者起始LFD均大于12.4mm。

卵巢活动性：两组在最大改良Hoogland评分、卵巢状态分类和研究结束时卵巢状态方面均无显著差异。虽然E4/DRSP组从服药到排卵的时间有缩短趋势（4.71±1.60天 vs. 6.86±2.27天），但差异未达统计学意义（p=0.076）。在发生排卵的参与者中，仅约半数（每组4人）被认为具有理论妊娠风险，其余则表现为无理论风险的卵巢活动。

宫颈黏液变化：E4/DRSP组中61.11%的参与者实现了宫颈黏液评分≤4并维持两次连续访视，EE/GS组为44.44%，组间无显著差异。达到持续不利宫颈黏液的平均时间在E4/DRSP组为8.36±7.24天，EE/GS组为5.75±2.92天。超过一半的参与者在7天内出现宫颈黏液改变，但最长改变时间分别达到23天和11天，远超目前推荐的7天备用避孕期。

不良事件：计划性出血发生率两组均为88.89%，非计划性出血在E4/DRSP组为38.89%，EE/GS组为23.53%，无显著差异。E4/DRSP组的非计划性出血多发生在活性药片服用末期（周期第21-24天），可能与E4对子宫内膜的雌激素作用较弱有关。其他不良事件均较轻微，无参与者因不良事件退出研究。

研究结论表明，在月经周期第7-9天起始E4/DRSP避孕药，其排卵抑制效果与EE/GS相当，但较高的排卵率限制了非劣效性的统计学确认。这一结果可能与参与者的特征有关：本研究参与者年龄较大（平均近39岁）、月经周期较短，且多数在周期第9天（而非更早的7-8天）才开始服药，导致基线时卵巢活动更活跃。研究还发现，实现持续不利宫颈黏液改变所需的时间可能超过目前推荐的7天备用避孕期，提示延迟起始方案可能需要更长的避孕保护过渡期。

这项研究为新型E4/DRSP避孕药在真实世界临床实践中的应用提供了重要参考。尽管未能证实统计学的非劣效性，但临床效果的相当性表明E4/DRSP在延迟起始方案中仍具有应用价值。研究结果还提示，需要根据个体情况（如年龄、月经周期长度、起始服药时的卵泡大小）优化避孕方案，并可能需延长备用避孕时间以确保避孕效果。未来研究应进一步探讨在特定人群（如周期较短或起始时卵泡较大的女性）中的避孕策略优化。