帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗转移性肾细胞癌的真实世界疗效与安全性：一项多中心回顾性研究

《Scientific Reports》：Real-world efficacy and safety of pembrolizumab plus lenvatinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: a multi-institutional retrospective study

本刊推荐：为解决免疫检查点抑制剂(ICI)联合疗法在转移性肾细胞癌(mRCC)真实世界证据不足的问题，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，评估帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合仑伐替尼(lenvatinib)作为一线治疗的疗效与安全性。结果显示客观缓解率(ORR)达69.5%，中位无进展生存期(PFS)为26.8个月，且老年患者(≥75岁)与年轻患者疗效相当。该研究为临床实践提供了重要循证依据。

　　

在全球范围内，肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是第七大常见癌症，每年导致超过17万人死亡。令人担忧的是，约30%的患者在初次诊断时已出现远处转移，这意味着他们需要立即接受系统性治疗。肾细胞癌组织具有高度血管化的特点，这使得酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI）在过去二十年中成为治疗转移性肾细胞癌（metastatic RCC, mRCC）的核心手段。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）的出现彻底改变了治疗格局，这类药物通过阻断程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed cell death protein-1, PD-1）或其配体PD-L1（PD-1 ligand 1, PD-L1）的免疫抑制信号通路，激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤。

尽管基于ICI的联合疗法在多项临床试验中显示出显著疗效，但其在真实世界临床实践中的表现如何，尤其是对于老年患者以及不同风险分层的患者，证据仍然有限。其中，帕博利珠单抗（一种抗PD-1抗体）与仑伐替尼（一种多靶点TKI）的联合方案，在关键III期CLEAR研究中显示出强大的抗肿瘤活性，客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）高达71.3%。然而，来自日常诊疗环境的数据，特别是涉及日本人群以及高龄患者的数据，颇为稀缺。此外，对于确诊时即伴有远处转移（同步转移）的患者，是否应在开始系统性治疗前进行减瘤性肾切除术（Cytoreductive Nephrectomy, CN），也是一个存在争议的临床问题。

为了解决这些知识空白，由Taigo Kato等研究人员牵头，在日本的11家医疗机构进行了一项多中心回顾性研究，旨在真实世界中评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为mRCC一线治疗的疗效和安全性，并特别关注了老年患者以及不同国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC）风险分层的患者的差异。

本研究共纳入了118名在2022年8月至2024年3月期间开始接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为一线治疗的mRCC患者。研究团队回顾性地收集了患者的基线特征、治疗反应、生存数据和不良反应事件。肿瘤反应根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版进行评估。生存分析主要关注无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）。安全性则根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE）5.0版进行分级。

患者特征

入组患者的基线特征反映了真实世界mRCC人群的多样性。中位年龄为70岁，其中70.3%的患者年龄小于75岁，29.7%的患者年龄大于等于75岁。大多数患者（92.4%）的卡氏功能状态（Karnofsky Performance Status, KPS）评分良好（80-100分）。最常见的组织学亚型是透明细胞癌（89.8%）。超过一半的患者（57.6%）有单个转移灶，而42.4%的患者有多个（≥2个）转移灶。肺是最常见的转移部位（63.6%）。根据IMDC风险分级，22.9%的患者属于良好风险，50.8%属于中等风险，26.3%属于不良风险。

疗效分析

经过中位16.4个月的随访，该联合疗法显示出卓越的疗效。客观缓解率（ORR）达到69.5%，疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）高达95.8%。其中，11.0%的患者达到完全缓解（Complete Response, CR），58.5%达到部分缓解（Partial Response, PR）。

生存分析显示，中位PFS为26.8个月，而中位OS在数据截止时尚未达到，表明该方案能带来持久的生存获益。

研究人员进一步根据IMDC风险分层进行了分析。各风险组的ORR相当：良好风险为70.4%，中等风险为71.7%，不良风险为64.5%。然而，当比较生存期时，良好/中等风险组患者的PFS和OS均显著长于不良风险组患者。这表明尽管初始肿瘤缩小率相似，但不良风险患者的疾病控制持续时间可能较短。研究还发现，不良风险组患者的基线C反应蛋白（C-reactive Protein, CRP）水平显著高于良好/中等风险组，提示全身性炎症可能与较差的预后相关。

老年患者分析

一个特别值得关注的发现是疗效在年龄上的差异。研究将患者分为<75岁和≥75岁两组进行比较。结果显示，两组患者在ORR（71.4% vs 62.7%）、PFS和OS方面均无统计学显著差异。

尽管≥75岁组患者因不良反应导致仑伐替尼停药的比例较高（74.3% vs 48.1%），但两组间因不良反应导致任一药物停药的比例无显著差异。这表明帕博利珠单抗联合仑伐替尼对于经过筛选的老年mRCC患者而言，是一种有效且耐受性可管理的治疗选择。

减瘤性肾切除术的作用探讨

对于确诊时即为转移性（M1）的患者，研究者分析了前期减瘤性肾切除术（CN）对疗效的影响。在61例同步转移患者中，19例（31.1%）接受了CN。当按IMDC风险分层（中等和不良风险）进行比较时，结果显示，无论是否接受CN，患者的PFS和OS均无显著差异。这为临床医生在免疫联合靶向治疗时代如何决策CN提供了重要的现实参考，提示对于部分患者，可能可以优先考虑直接开始系统性治疗。

安全性分析

在安全性方面，任何级别的治疗相关不良反应（Treatment-Related Adverse Events, AEs）发生率为84.7%，其中3级及以上AEs发生率为39.8%。最常见的不良反应包括高血压（39.8%）、甲状腺功能减退（22.9%）和掌跖红肿疼痛综合征（18.6%）。最常见的3级及以上AEs是高血压（8.5%）、蛋白尿（6.8%）和腹泻（6.8%）。有18.0%的患者因免疫相关不良反应需要接受糖皮质激素治疗。值得注意的是，本研究中3级以上AEs的发生率（39.8%）低于全球CLEAR试验报告的发生率（82.4%），这可能反映了亚洲人群对该联合方案的耐受性存在差异。

这项发表在《Scientific Reports》上的研究提供了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗mRCC的宝贵真实世界证据。其主要结论是，该联合方案在真实世界临床实践中同样表现出强劲且持久的疗效，包括高ORR和显著的PFS获益，并且这种疗效在不同年龄组（包括≥75岁的老年患者）中保持一致，同时具有可管理的安全性特征。研究结果强化了该方案作为mRCC一线标准治疗选择的地位，并特别证实了其在老年患者中的适用性。对于同步转移患者，前期CN的生存获益在本研究队列中并不明显，这提示在免疫联合治疗时代，CN的角色需要重新审视，治疗决策应更加个体化。总之，这项研究填补了关键临床试验与日常实践之间的证据鸿沟，为肿瘤科医生制定治疗策略，尤其是针对老年和不同风险状况的患者，提供了极具价值的参考。