SERCA2激活逆转高血糖小鼠内质网钙稳态失衡及抑郁样行为的作用与机制研究

《Scientific Reports》：Pharmacological activation of SERCA2 reverses ER calcium dysregulation and depression-like behaviors in hyperglycemic mice

本研究针对高血糖相关抑郁样行为的分子机制，通过体内外实验探讨了SERCA2（肌浆/内质网钙ATP酶2）的功能作用。研究发现高血糖条件下海马SERCA2表达下调，导致内质网钙稳态失调、ER应激及细胞凋亡，而药物激活SERCA2可逆转上述异常并改善抑郁样行为。该研究首次揭示SERCA2作为连接代谢紊乱与情绪障碍的关键靶点，为糖尿病共病抑郁提供了新的治疗策略。

　　

随着糖尿病全球患病率的持续攀升，其与精神疾病尤其是抑郁症的高度共病现象日益受到关注。临床数据显示，糖尿病患者罹患重度抑郁症的风险是普通人群的2-3倍，然而连接血糖异常与情绪障碍的分子桥梁始终未被完全阐明。传统观点常将糖尿病相关的情绪问题归因于心理负担或血糖波动对神经系统的间接影响，但近年研究发现，高血糖可直接引发脑内分子通路紊乱。其中，内质网作为细胞内钙储存、蛋白质折叠及应激应答的核心细胞器，其功能异常可能成为代谢与情绪交叉调控的关键环节。

在《Scientific Reports》最新发表的研究中，Lee H.等人聚焦于内质网钙泵SERCA2（sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase 2），系统揭示了高血糖通过抑制SERCA2诱发内质网钙失衡，进而驱动抑郁样行为的全新机制。该研究不仅阐明了代谢性抑郁的细胞学基础，更通过药理干预验证了SERCA2作为治疗靶点的可行性。

研究采用链脲佐菌素（STZ）诱导的慢性高血糖小鼠模型，结合SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的体外实验，通过蛋白质印迹、qPCR、钙成像、行为学测试等技术展开多维度验证。关键实验技术包括：STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型构建、立体定位海马齿状回微量注射、活细胞钙成像检测内质网钙库动态、行为学测试（FUST评估快感缺失、TST评估绝望行为、OFT评估焦虑样行为）。

2.1 STZ诱导的高血糖引发小鼠抑郁样行为

研究通过腹腔注射STZ（150 mg/kg）建立高血糖模型，3周后小鼠出现空腹血糖升高、体重增长减缓及血清胰岛素下降等典型代谢异常。行为学检测发现，高血糖小鼠在雌性尿液嗅探测试（FUST）中快感反应时间显著缩短，悬尾测试（TST）不动时间延长，旷场测试（OFT）中心区域停留时间减少，而转棒实验显示运动功能无异常，证实高血糖特异性诱发抑郁样行为而非运动障碍。

2.2 高血糖通过下调SERCA2破坏内质网钙稳态并诱导ER应激

分子检测发现高血糖小鼠海马SERCA2表达在mRNA（Atp2a2）和蛋白水平均显著降低。伴随SERCA2功能受损，内质网应激标志物磷酸化IRE1α、CHOP和裂解caspase-12上调，而促凋亡蛋白Bax与裂解caspase-3增加，提示ER应激介导的细胞死亡通路激活。钙成像实验显示，高糖处理的SH-SY5Y细胞内咖啡因诱导的钙释放能力丧失，而毒胡萝卜素（thapsigargin）刺激后胞质钙回升延迟，表明内质网钙库排空。RyR/IP3R亚型表达分析进一步排除钙释放通道异常的主导作用。

2.3 SERCA2激活剂CDN1163恢复钙稳态并改善行为表型

使用SERCA2特异性激动剂CDN1163干预后，高血糖小鼠海马ER应激标志物（p-IRE1α、CHOP、裂解caspase-12）及凋亡蛋白表达均被逆转，而血糖和胰岛素水平无变化。钙成像显示CDN1163可恢复高糖细胞的钙释放动力学，急性给药引起胞质钙浓度缓降，表明SERCA2功能部分恢复。行为学上，CDN1163治疗显著改善高血糖小鼠的快感缺失、绝望及焦虑样行为。

2.4 海马SERCA2局部抑制足以诱发抑郁样行为

为验证SERCA2功能的特异性，研究通过立体定位技术向海马齿状回微量注射SERCA2抑制剂毒胡萝卜素。24小时后小鼠即出现FUST嗅探时间缩短、TST不动时间增加等抑郁样行为，并伴随海马局部ER应激与凋亡蛋白上调，而SERCA2表达量未变，证实SERCA2功能抑制可直接触发行为异常。

2.5 ER应激抑制剂TUDCA模拟CDN1163的行为改善作用

化学伴侣牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）干预虽未改善高血糖小鼠的代谢指标，但有效缓解ER应激并逆转抑郁样行为，证明ER应激位于SERCA2功能下游，是行为表型的关键介质。

本研究通过多层次证据链阐明：高血糖→海马SERCA2下调→内质网钙失衡→ER应激→细胞凋亡→抑郁样行为，构成一条完整的病理通路。值得注意的是，CDN1163与TUDCA均在未改善血糖的情况下逆转行为异常，提示其作用独立于代谢调控，这为开发靶向神经细胞钙稳态的抗抑郁策略提供了理论依据。该研究不仅深化了对代谢性抑郁机制的理解，更将SERCA2推举为跨疾病治疗的潜在靶标，为糖尿病共病精神障碍的临床干预开辟了新视角。