同步TB/HIV治疗在共感染中控制结核再激活但无法缓解慢性免疫激活

《Nature Communications》：Concurrent TB and HIV therapies control TB reactivation during co-infection but not chronic immune activation

本研究针对HIV合并结核感染患者在接受联合抗逆转录病毒治疗(cART)和3HP预防性抗结核治疗后仍存在结核复发风险的问题，通过猕猴模型揭示了同步cART+3HP治疗虽能有效控制病毒和细菌载量，但无法完全恢复肺CD4+T细胞功能，且伴随持续性免疫激活。该发现为开发宿主导向的辅助疗法提供了新靶点。

　　

当艾滋病病毒(HIV)遇上结核分枝杆菌(Mtb)，这场发生在人体内的"双重打击"往往会导致灾难性后果。尽管联合抗逆转录病毒治疗(cART)能有效控制HIV复制，结核病(TB)仍然是艾滋病病毒感染者(PLHIV)死亡的主要原因。更令人困惑的是，即使同时接受cART和世界卫生组织推荐的3HP方案（每周一次异烟肼和利福喷汀，连续12周），部分患者仍然面临结核复发的风险。这背后隐藏的免疫学机制成为困扰研究人员的重要科学问题。

由德克萨斯生物医学研究所Deepak Kaushal和Riti Sharan领导的团队在《Nature Communications》上发表的研究，利用恒河猴模型揭开了这一谜团。研究人员发现，同步cART+3HP治疗确实能显著改善临床和微生物学指标，但却无法修复被破坏的肺部免疫系统，这种"治标不治本"的状态可能是结核复发风险持续存在的关键原因。

研究团队主要运用了多种前沿技术方法：通过低剂量气溶胶感染建立潜伏结核感染(LTBI)的恒河猴模型，再使用SIV（猴免疫缺陷病毒）模拟HIV共感染；采用PET-CT成像技术纵向监测肺部病灶变化；利用高参数流式细胞术分析免疫细胞亚群和功能；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和批量RNA测序解析转录组特征；同时进行详细的病理学评估和细菌负荷定量分析。

同步治疗改善临床结局但无法消除病灶

研究结果显示，与仅接受cART治疗的猕猴相比，cART+3HP联合治疗组表现出显著的临床改善：血清C反应蛋白(CRP)水平恢复正常，肺部细菌负荷显著降低，87.5%的动物实现肺部无菌状态，这一结果与单纯潜伏感染组相当。影像学检查发现，联合治疗显著减少了肺部病灶体积，但令人意外的是，残留病灶仍显示高代谢活性，表明炎症持续存在。

免疫重建失衡：效应记忆T细胞恢复失败

尽管联合治疗使支气管肺泡灌洗液(BAL)中CD4⁺T细胞频率有所恢复，但肺组织中的重建并不完全。更重要的是，免疫表型分析揭示了一个关键缺陷：联合治疗虽然增加了中央记忆T细胞(T_CM)的比例，但效应记忆T细胞(T_EM)——这一对抗细胞内病原体的"一线部队"——却未能有效重建。这种T细胞亚群的失衡可能削弱机体对结核分枝杆菌的长期控制能力。

结核特异性免疫应答呈现"偏科"现象

通过抗原特异性刺激实验，研究人员发现联合治疗组产生了独特的细胞因子应答模式：IFNγ和IL-17产生的CD4⁺T细胞比例增加，但TNFα产生能力却显著降低。这种"偏科"现象可能影响 granuloma 的形成和维持，因为TNFα在肉芽肿组织和免疫细胞招募中发挥关键作用。

I型干扰素信号通路持续激活

转录组分析显示，联合治疗组肺部呈现明显的I型干扰素信号通路上调，包括IFNA2、IFNA1/IFNA13等基因的异常表达。同时，凋亡相关通路也显著激活。这种持续的干扰素信号可能与慢性免疫激活和炎症状态相关，在结核感染中通常被视为不利因素。

单细胞测序揭示免疫细胞动态变化

通过scRNA-seq对不同时间点的BAL细胞进行分析，研究人员构建了共感染过程中肺部免疫景观的演变图谱。结果显示，SIV共感染导致CD4⁺T细胞和NK/NKT细胞显著减少，而CD8⁺T细胞、巨噬细胞和单核细胞比例增加。联合治疗未能逆转这种免疫细胞组成的改变。基因模块分析进一步证实，TH1、TH17和免疫激活相关基因在多个细胞簇中呈现时间依赖性变化，巨噬细胞中先天免疫和I型干扰素应答通路的持续激活尤为突出。

这项研究揭示了同步cART+3HP治疗在结核/HIV共感染中的"双刃剑"效应：虽然能有效控制病原体复制，但无法完全修复受损的肺部免疫环境。持续的免疫激活、失衡的T细胞亚群重建以及异常的细胞因子应答模式，共同构成了结核复发风险的免疫学基础。这些发现不仅解释了临床观察到的治疗局限性，更重要的是为开发宿主导向的辅助疗法提供了明确靶点。未来针对免疫调节的治疗策略，如IL-21-IgFc融合蛋白或IDO-1抑制剂，可能与现有抗微生物治疗形成互补，为实现结核/HIV共感染的长期控制开辟新途径。