华南地区小型哺乳动物感染组分析揭示病原生态学与新发风险

《Nature Communications》：Infectome analysis of small mammals in Southern China reveals pathogen ecology and emerging risks

本研究针对小型哺乳动物病原多样性研究多聚焦病毒而忽视细菌、真核病原体的现状，通过对广东地区858只动物3种器官的2408个样本进行宏转录组测序，系统绘制了涵盖76种病原体的感染组图谱，发现地理区域是总病原多样性的主要驱动因素，而宿主物种特异性显著影响人兽共患病原体分布，为揭示病原生态规律和评估新发传染病风险提供了重要依据。

　　

在人类与传染病博弈的漫长历史中，小型哺乳动物尤其是啮齿类和鼩鼱类，始终扮演着关键角色。这些动物作为众多致命病原体的天然储库，包括死亡率高达81%的出血热病毒（如沙粒病毒、汉坦病毒）、引发鼠疫和发热的耶尔森菌、立克次体及钩端螺旋体，以及弓形虫等寄生虫，持续威胁着公共卫生安全。尽管过去二十年卫生条件显著改善，但通过直接接触动物、其排泄物污染、或吸血跳蚤和蜱虫等媒介，病原体从这些动物向人类传播的风险依然存在。

传统的病原体发现研究多采用针对特定病毒群的PCR检测或病毒颗粒富集宏基因组学技术，虽极大地拓展了我们对病毒多样性的认知，例如在中国50种啮齿类中鉴定出206种病毒物种，但存在明显局限性。绝大多数研究仅聚焦于病毒界，对细菌和真核病原体（如真菌、寄生虫）的关注严重不足。此外，生态学比较通常在宏观尺度进行，缺乏能同时考量宿主物种、地理分布、时间动态和足够样本重复的研究设计。许多研究还依赖混合多个个体甚至不同物种的样本池，这为精确分析病原体跨物种传播设置了障碍。因此，系统性地揭示小型哺乳动物携带的全部病原体谱系（即“感染组”），并阐明其生态驱动因素，对于评估新发传染病风险和制定防控策略至关重要。

为了填补这一知识空白，一项发表于《Nature Communications》的研究对中华人民共和国广东省的小型哺乳动物及其相关病原体进行了一次大规模调查。广东省地处亚热带，生物多样性高，历史上是SARS等重大传染病暴发的中心地带，同时也是国内外贸易的重要门户，在传染病传播中扮演着关键角色。研究人员采用宏转录组学方法，对来自广东省九个地区858只个体动物的肺、脾和肠道组织进行了深度测序，共获得2408个测序文库和10.2 Tbp的数据。通过对这些数据的系统分析，研究团队旨在比较所有主要微生物类群（RNA病毒、DNA病毒、细菌和真核病原体）的分布差异，揭示病原体在不同器官、宿主物种、地理位置和季节间的动态变化，从而为理解不同条件下病原体的多样性及其传播风险提供宝贵见解。

本研究的关键技术方法主要包括：在广东省九个地区进行系统采样，获取858只小型哺乳动物的肺、脾、肠组织样本；通过宏转录组测序（metatranscriptomics）对2408个样本进行深度测序；利用生物信息学流程（包括rRNA去除、质量过滤、序列组装）处理数据；基于特定标记基因（如cox1用于宿主鉴定，RdRP用于RNA病毒，NS1用于细小病毒等）进行病原体鉴定和分类；采用系统发育分析确认新病原体的进化地位；并运用广义线性模型（GLMs）等统计方法分析环境与宿主因素对病原体多样性的影响。

大型跨时空、宿主与组织的采样

研究团队在广东省进行了系统性的小型哺乳动物调查，包括冬季在全省九地区的空间对比采样，以及在西南部安铺和湛江两地为期整年的月度时间动态采样。共捕获858只个体动物，涵盖啮齿目和猬形目下的9个物种，其中褐家鼠（Rattus norvegicus）和板齿鼠（Bandicota indica）为优势种。采样点覆盖农业和居住区环境，确保了样本能代表与人类有潜在接触的陆地小型哺乳动物种群。

通过宏转录组学揭示的微生物与病原体

研究人员对每个个体的肺、脾、肠组织分别进行宏转录组测序，总计生成2408个文库。分析共鉴定出76种潜在的哺乳动物病原体，包括29种RNA病毒、12种DNA病毒、5种细菌和30种真核病原体，其中有33种为新发现病原体。值得注意的是，发现了一种与已知环状病毒差异显著的新环状病毒（暂名广东啮齿动物环状病毒），其在肺和脾中丰度较高，提示其为真正的哺乳动物病毒。

新发现病原体及其阳性率景观

总体病原体阳性率（在至少一个组织中检测到）分析显示，真核病原体和RNA病毒的整体阳性率最高（40.8%），而细菌性病原体相对较少。在RNA病毒中，广东啮齿动物动脉病毒1型阳性率最高（9.2%），其次为人兽共患病原体如大鼠戊型肝炎病毒（9.0%）、温州哺乳动物沙粒病毒（8.7%）。在DNA病毒中，细小病毒，尤其是大鼠微小病毒2a，阳性率超过20%。真核病原体中，肺孢子菌（10%）和广州管圆线虫（Angiostrongylus cantonensis, 7.6%）最为常见。

组织嗜性提示多种传播途径

病原体表现出明显的组织嗜性。肠道拥有最高的总体病原体多样性，尤其是RNA病毒、细菌和真核寄生虫；而脾脏的多样性最低。然而，肺脏承载了最高的真核病原体负荷，凸显了呼吸道组织在寄生虫感染中的重要性。全身性感染（三组织均检出）相对少见（25.6%）。肠道富集诸如小RNA病毒科、杯状病毒科、冠状病毒科等肠道病毒；脾脏富集细小病毒科和巴尔通体（Bartonella）；而肺脏则富集如肺孢子菌、广州管圆线虫、锥虫等重要人兽共患寄生虫。这些模式提示了由病原体特异性组织嗜性塑造的呼吸道、粪-口和循环系统等不同传播途径。

小型哺乳动物中频繁的宿主转换凸显了病原体外溢风险

个体动物携带的病原体数量中位数为1种（范围0-12），30.3%的个体在所测组织中未检测到病原体。宿主系统发育亲缘关系是影响个体间病原体组成的最强因素。跨物种传播似乎是普遍现象，65.8%的检测病原体能够跨越宿主物种屏障，12.7%能感染来自不同哺乳动物目的宿主。所有被鉴定的细菌物种都能感染多种宿主物种。共发现10种能跨目传播的病原体（2种RNA病毒、3种DNA病毒、2种细菌、3种真核病原体），其中8种在超过两种宿主物种中检测到且阳性率持续较高，表明其具有广泛传播的潜力。

环境和宿主因素塑造病原体动态和传播趋势

对总病原体丰富度（物种数）的分析表明，地理区域解释了最大的变异比例（11.3%），其次是宿主物种（6.7%）、采样季节（6.4%）和环境变量（3.2%）。板齿鼠（B. indica）和茂名地区的样本与较高的病原体丰富度相关。相比之下，针对已知人兽共患病原体（如首尔汉坦病毒、科索巴尔通体Bartonella kosoyi、广州管圆线虫等）的分析显示，其丰富度主要由宿主物种驱动（10.9%），地理区域和季节贡献较小。热点分析进一步揭示了特定病原体的分布模式，例如广州管圆线虫在板齿鼠、揭阳和河源地区以及秋季更易见；首尔汉坦病毒则在褐家鼠和夏季更常见。

本研究通过大规模、系统性监测，揭示了小型哺乳动物体内丰富的病原体多样性及其生态驱动因素。研究发现，总病原体丰富度主要受地理区域影响，而人兽共患病原体的分布则更依赖于宿主物种特性。频繁的跨物种传播事件，尤其是那些能够感染不同哺乳动物目的病原体，凸显了其潜在的人兽共患风险。值得注意的是，研究揭示了小型哺乳动物中极高的真核寄生虫负荷，这些寄生虫能够感染包括人类和家畜在内的多种哺乳动物，其多样的潜在传播途径（直接接触、气溶胶、污染的食物或水、节肢动物媒介）构成了重大的公共卫生关切。因此，将这些小型哺乳动物作为监测哨点，对于有效预警和控制人兽共患病具有重要意义。

尽管本研究存在样本量对于某些稀有物种仍显不足、器官覆盖范围有限（可能遗漏肝、肾特异性病原体）、地理范围集中于广东等局限性，但它为理解病原体在关键哺乳动物疾病储库中的多样性、传播动力学和生态驱动因素提供了前所未有的详细图谱。研究所建立的宏转录组学生态流行病学框架，可推广至其他生物或环境中的病原体研究，为未来新发传染病的风险预测和干预策略制定提供了重要的科学依据和数据支持。