癌症患者心理困扰与死亡率关联的中介因素：炎症与健康行为的作用

《Nature Communications》：Mediators of the association between psychological distress and mortality in people diagnosed with cancer

本研究针对癌症患者中普遍存在的心理困扰与死亡率升高的关联机制尚不明确的问题，通过英国生物银行和芬兰公共部门研究两大前瞻性队列，系统评估了炎症标志物（如C反应蛋白）和多种健康行为在心理困扰与全因死亡率及癌症特异性死亡率关联中的中介作用。结果表明，心理困扰可使死亡风险增加54-57%，系统性炎症可解释约18.6%的关联，而饮食、饮酒等行为因素中介作用不一致。这为癌症幸存者的心理干预提供了重要靶点。

　　

随着癌症早筛技术和治疗手段的进步，全球带癌生存人群（Living With and Beyond Cancer, LWBC）规模持续扩大。预计到2040年，这类人群将达到500万，较2025年的350万显著增长。尽管生存率提升，但癌症诊断往往伴随着显著的心理困扰——研究表明约19%的LWBC人群存在轻度抑郁，15%罹患重度抑郁，10%出现焦虑症状，其患病率是普通人群的五倍以上。更严峻的是，心理困扰与生活质量下降、治疗依从性降低以及生存率恶化密切相关。近年荟萃分析显示，抑郁和焦虑可使癌症患者死亡风险增加18-23%。然而，这种关联背后的生物学和行为学机制始终是黑箱，严重制约了精准干预策略的制定。

为破解这一难题，伦敦大学学院领衔的国际团队在《Nature Communications》发表了题为"Mediators of the association between psychological distress and mortality in people diagnosed with cancer"的多队列研究。研究人员创新性地整合英国生物银行（UK Biobank, n=13,349）和芬兰公共部门研究（Finnish Public Sector Study, FPS, n=5,739）两大前瞻性队列数据，采用多维度中介分析模型，首次系统评估了炎症标志物和健康行为在心理困扰与死亡率关联中的中介作用。研究发现心理困扰可使全因死亡风险增加54%（合并风险比RR=1.54），癌症特异性死亡风险增加57%（RR=1.57），且这种关联部分由系统性炎症介导，而健康行为的中介作用存在异质性。这一发现为癌症幸存者的心理神经免疫干预提供了关键科学依据。

关键技术方法包括：采用竞争风险模型（Fine and Gray's proportional subhazard model）处理竞争性死亡风险；通过百分比衰减法（percentage of attenuation）和逆比值加权法（inverse odds ratio-weighted method）进行中介效应检验；使用多变量调整 Cox 比例风险模型计算风险比（Hazard Ratio, HR）；对英国生物银行缺失数据采用链式方程多重插补法（Multiple Imputation by Chained Equations, MICE）处理。

研究结果

样本特征

UK Biobank 队列平均随访11年，期间18.1%参与者死亡（其中癌症死亡13.4%）；FPS 队列平均随访6年，死亡率8.8%（癌症死亡7.7%）。FPS 队列心理困扰患病率（26%）显著高于 UK Biobank（6%），这与后者以医疗卫生行业女性从业者为主的人口学特征相关。

心理困扰与全因死亡率的关联

在调整年龄、性别、癌症分期等混杂因素后，心理困扰与全因死亡率显著相关（UK Biobank: HR=1.43; FPS: HR=1.72）。中介分析显示，炎症标志物 C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）可解释18.6%的关联，吸烟（16.3%）、睡眠时长（9.3%）和体力活动（7%）呈中度中介效应，而蔬菜摄入、红肉加工肉消费和体重指数（Body Mass Index, BMI）未显示显著中介作用。多中介物联合分析提示，生物行为因素共同解释约25-29%的关联效应。

心理困扰与癌症特异性死亡率的关联

对于癌症特异性死亡率，心理困扰仍显示显著预测作用（UK Biobank: HR=1.45; FPS: HR=1.72）。炎症的中介比例达17.8%，睡眠质量（8.3%）和体力活动（5.6%）在部分队列中显现中介效应，但饮食因素和 BMI 仍未显示显著贡献。

癌症类型分层分析

通过荟萃分析发现，心理困扰与死亡风险的关联存在癌症类型异质性。对于全因死亡率，结直肠癌（RR=1.88）、非黑色素瘤皮肤癌（RR=1.88）和乳腺癌（RR=1.39）患者风险增幅显著；对于癌症特异性死亡率，头颈癌（RR=2.46）、多发性骨髓瘤（RR=2.80）患者尤为脆弱。相反，胃肠道癌（结直肠癌除外）患者中观察到负向关联（RR=0.64），提示不同癌症类型的生物学特性可能调节心理因素与预后的关系。

敏感性分析与机制验证

为排除反向因果（即癌症进展导致心理困扰），研究排除基线一年内死亡病例后结果保持稳健。针对诊断前心理困扰的分析发现，癌症诊断前1-4年存在的困扰仍可预测后续死亡风险（RR=1.17），证实了心理因素的潜在因果作用。此外，在无癌人群中同样观察到心理困扰与死亡风险的显著关联（RR=1.46），说明这种关联具有一定普适性。

研究结论与讨论

本研究通过多队列验证首次揭示：系统性炎症是心理困扰影响癌症预后的重要生物学通路，而传统健康行为因素（除吸烟、体力活动和睡眠外）的中介作用相对有限。这一发现挑战了"健康行为主导"的传统认知，将研究视角引向心理神经免疫轴（psychoneuroimmunology）机制。值得注意的是，即使调整癌症分期后，心理困扰仍保持独立预测效力，说明其效应不能简单归因于疾病严重程度。

讨论部分指出三个关键科学意义：首先，炎症可能通过影响肿瘤微环境（如核因子κB（NF-κB）通路激活）、治疗反应性等机制间接调控预后；其次，治疗依从性、临床试验参与度等临床行为因素可能是未被测量的重要中介变量；最后，癌症类型特异性效应提示需要开发个体化心理干预方案，特别是对头颈癌等心理社会负担较重的癌种。

研究的创新性体现在多队列设计、竞争风险模型应用和双重中介验证方法，但仍有若干局限：缺乏癌症治疗数据、心理动态变化信息和更丰富的炎症标志物（如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6））。未来研究需整合多时点生物样本采集和电子病历数据，进一步解析心理生物学通路的时空动态特征。

这项研究为癌症幸存者的整合照护提供了关键证据：将心理痛苦筛查纳入常规肿瘤随访，并对高困扰患者进行炎症标志物监测，可能成为改善长期预后的新策略。正如作者 Natalie Ella Miller 所述："我们的发现强调，对待癌症不仅要治身，更要治心——心理健康的守护同样是生存之战的重要战线。"