裸盖菇素通过活动依赖性重塑大规模皮层网络连接触发神经可塑性

《Cell》：Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks

本刊推荐：为解析裸盖菇素(psilocybin)治疗精神疾病的神经机制，研究人员采用单突触狂犬病毒追踪技术，发现裸盖菇素通过活动依赖性方式特异性重塑前额叶皮层锥体神经元输入网络——增强感知区和默认模式网络同源区向皮层下投射的锥体束(PT)神经元输入，削弱皮层间反馈环路；该重塑效应依赖于药物激活的神经活动模式。这项发表于《Cell》的研究揭示了致幻剂诱发神经可塑性的新机制，为开发精神疾病新疗法提供理论依据。

　　

在精神疾病治疗领域，裸盖菇素(psilocybin)作为一种具有快速抗抑郁潜力的 psychedelic 化合物近年来备受关注。临床研究表明，单次给药即可产生持续数周的治疗效果，但其神经机制尚未明确。此前研究发现裸盖菇素可促进小鼠内侧前额叶皮层树突棘形成，然而这些新突触的输入来源及其网络水平重组机制仍是未解之谜。

为系统解析裸盖菇素对大脑连接组的影响，康奈尔大学Alex C. Kwan团队在《Cell》发表了最新研究。研究人员通过多种前沿技术手段，揭示了裸盖菇素通过活动依赖性方式特异性重塑大规模皮层网络连接的新机制。

关键技术方法主要包括：(1)基于Fezf2-2A-CreER和PlexinD1-2A-CreER转基因小鼠的单突念狂犬病毒追踪，全脑尺度绘制前额叶皮层两种主要锥体神经元(PT和IT)的输入图谱；(2)Neuropixels高通量在体记录技术分析视网膜相关皮层(RSP)投射神经元的电活动；(3)化学遗传学技术抑制特定脑区活动；(4)双光子活体成像观察轴突末梢动态；(5)脑片电生理记录光遗传诱发的突触后电流。

全脑追踪揭示药物引起的单突触输入差异

研究采用工程化狂犬病毒系统，特异性标记投射到内侧前额叶皮层(包括ACAd和MOs区域)锥体神经元的全脑输入网络。实验设计确保病毒标记反映的是给药后形成的新连接而非预先存在的连接。结果显示，裸盖菇素处理组与盐水对照组在起始细胞数量无差异前提下，输入细胞分布呈现显著网络特异性模式。

裸盖菇素以网络特异性方式修饰前额叶皮层PT^Fezf2神经元的输入

对PT神经元(锥体束投射神经元)的分析发现，裸盖菇素选择性地增强来自内侧网络(默认模式网络小鼠同源区)、视觉-听觉网络和感觉运动网络的输入，而减弱来自外侧网络和腹内侧前额叶皮层的输入。卡方检验表明这种网络特异性重组具有高度显著性(p=6×10^-5)。

裸盖菇素对两种主要锥体细胞类型输入产生相反效应

对IT神经元(皮层内投射神经元)的追踪显示相反模式：裸盖菇素增强外侧网络和腹内侧前额叶皮层输入，减弱感觉运动网络输入。相关性分析揭示PT与IT神经元的输入变化呈显著负相关(r=-0.58，p=5×10^-7)，表明裸盖菇素对两类神经元引发相反的突触重组。

裸盖菇素 evoked 重新布线与药物诱导的c-Fos表达模式相关

研究人员发现突触前区域的c-Fos激活程度与输入细胞变化密切相关：c-Fos增加越显著的区域，其向PT神经元的输入增强越明显(r=0.44，p=0.02)，而向IT神经元则呈现负相关(r=-0.41，p=0.03)。这表明神经活动水平是决定突触重组模式的关键因素。

裸盖菇素增强RSP向内侧前额叶皮层PT^Fezf2神经元的输入

聚焦视网膜相关皮层(RSP)这一关键输入源，双光子成像显示裸盖菇素处理后1天和3天，RSP轴突末梢密度显著增加。脑片电生理进一步证实，裸盖菇素选择性增强RSP向PT神经元的兴奋性突触输入，降低配对脉冲比，提示突触前释放概率增加。这种增强效应至少持续3天。

裸盖菇素提高RSP向前额叶皮层投射神经元的放电活动

在体电生理记录显示，裸盖菇素使RSP→ACAd投射神经元的放电频率增加39%，同时抑制非标记神经元的活性。局部场电位分析发现δ频段功率增加而γ频段功率降低，类似氯胺酮引起的振荡活动变化。

RSP化学遗传学沉默改变裸盖菇素 evoked 的重新布线

通过化学遗传学抑制RSP神经元活动，发现裸盖菇素对RSP输入的增强效应被消除，而对其他区域输入的影响不变，证明突触前神经元的活动模式是决定裸盖菇素诱发连接重组的关键因素。

研究结论表明，裸盖菇素通过活动依赖性机制特异性重塑皮层网络连接：加强感知区和默认模式网络向皮层下区域的信号传递，同时削弱皮层间递归环路。这种网络水平的重组为理解裸盖菇素的治疗机制提供了新视角，也为开发精神疾病治疗新策略奠定了理论基础。

该研究的创新性在于首次在全脑尺度揭示了 psychedelic 药物如何特异性重塑不同细胞类型的输入网络，并证明了神经活动在指导这种重组中的关键作用。这些发现不仅深化了对裸盖菇素神经机制的理解，也为开发精准神经调控疗法提供了新思路。