综述：针对KMT2Ar型急性髓系白血病（AML）的靶向治疗

《Hematology》：Targeted therapy in KMT2Ar AML

急性髓性白血病（AML）中KMT2A重排亚型的靶向治疗进展及联合策略研究。本文系统综述了menin抑制剂（如revumenib、ziftomenib）、DOT1L抑制剂（EPZ-5676）、WDR5抑制剂、PRMT抑制、CBP/p300抑制、EZH2抑制等靶向药物的作用机制及临床试验数据，强调联合疗法（如menin抑制剂与去甲基化酶/HDACi联用）在克服耐药性中的潜力，同时指出临床转化需进一步验证安全性和长期疗效。

　　
近年来，针对KMT2A易位型急性髓系白血病（KMT2Ar-AML）的靶向治疗研究取得显著进展。这类白血病以化疗耐药和预后差为特征，其分子基础涉及KMT2A基因的37个外显子重排，形成包含MLLT2、MLLT3等不同融合蛋白的KMT2A-FPs。这些融合蛋白通过异常招募DOT1L、WDR5等辅因子，导致H3K4三甲基化水平升高，驱动HOXA9/MEIS1等致癌基因的持续激活，同时抑制白血病细胞的正常分化进程。

在治疗策略探索中，靶向menin蛋白的抑制方案展现出突破性进展。Menin作为关键共因子，与野生型KMT2A及融合蛋白均存在高亲和力结合，其功能丧失可显著缓解白血病细胞增殖。以revumenib（SNDX-5613）为代表的口服menin抑制剂在多项临床试验中验证了疗效。AUGMENT-101研究显示，针对68例复发性/难治性KMT2Ar-AML患者，30%达到完全缓解或部分缓解，总体应答率达53%。后续的II期试验进一步确认其疗效，22.8%的患者实现完全缓解，且68.2%的缓解患者呈现深度分子缓解（MRD阴性）。这种显著疗效源于menin-KMT2A复合物的精准阻断，该机制同时影响NPM1突变型AML的治疗路径。值得关注的是，临床数据揭示出耐药突变谱，包括MEN1基因的G331、T349和S160位点突变，提示未来需要开发多靶点组合疗法以克服耐药性。

DOT1L抑制剂的研发聚焦于H3K79甲基转移酶活性。临床前研究证实，EPZ-5676可通过抑制DOT1L-WDR5-KMT2A复合物，显著降低HOXA9/MEIS1表达。临床应用显示，DOT1L抑制剂与DNA去甲基化剂（如azacitidine）联用可产生协同效应。在NCT03701295试验中，联合方案使CR/CRh率达52%，且观察到剂量依赖性毒性可控。这种协同作用机制源于DOT1L对H3K79甲基化水平的调控，而该修饰在维持白血病干性中起关键作用。

WDR5作为KMT2A甲基转移酶的核心辅因子，其靶向抑制成为新方向。非肽类抑制剂MM-589通过占据WDR5的催化口袋，可同时抑制KMT2A的H3K4甲基转移酶活性。体外实验显示其半抑制浓度（IC50）低至12.7nM，对KMT2A-MLLT3和MLLT2融合型白血病细胞均有效。这类抑制剂通过双重阻断甲基转移酶复合物，为克服化疗耐药提供了新思路。

PRMT家族抑制剂的探索同样活跃。PRMT1抑制剂AMi-408通过降低H4R3二甲基化水平，诱导白血病细胞分化凋亡。在动物模型中，该药物显著减少KMT2A-GAS7白血病细胞形成。PRMT5抑制剂GSK3326595的I/II期试验（NCT03614728）表明，其与venetoclax联用可产生协同抗增殖效应。特别值得关注的是，PRMT5/KDM4C双通路抑制剂在PDX模型中展现出优于单药30%的疗效。

针对表观遗传修饰网络的系统化干预策略正在形成。临床前数据显示，MOF（H4K16乙酰转移酶）抑制剂通过解除乙酰化修饰对KMT2A的负调控，恢复白血病细胞分化。CBP/p300抑制剂I-CBP112通过阻断KMT2A-FPs与增强子结合，显著抑制白血病干细胞自我更新。BET家族抑制剂JQ-1与HDACi联用，在KMT2A-MLLT3模型中实现细胞周期停滞与凋亡的级联效应。这些发现提示多组学靶向策略的重要性。

临床试验设计呈现出显著创新性。例如，NCT05360160研究将menin抑制剂revumenib与去甲基化疗法（decitabine/azacitidine）及BCL-2抑制剂venetoclax联用，在26例R/R AML患者中实现88%的总应答率，其中93%的完全缓解患者达到深度分子缓解。这种"靶向药物+表观调控+凋亡诱导"的三联模式正在改变传统治疗范式。

安全性管理策略取得突破性进展。临床前研究通过计算药物-蛋白相互作用能（CPI）和配体选择指数（PSI），筛选出具有高选择性的新型DOT1L抑制剂。临床试验数据显示，靶向DOT1L的药物在治疗剂量下（<1 μM）即可有效抑制白血病细胞增殖，且未观察到显著的骨髓抑制或肝毒性。这种安全性优势得益于抑制剂对KMT2A-DOT1L复合物的特异性结合，以及对正常造血干细胞的保护作用。

耐药机制研究揭示了新的治疗靶点。临床样本分析发现，约35%的耐药病例存在KMT2A-FPs自身磷酸化异常。针对此机制开发的ATP竞争性抑制剂（如BZ-423）在PDX模型中展现出优于传统抑制剂2倍的疗效。此外，利用单细胞测序技术发现的亚克隆演化规律，为设计动态调整的联合治疗方案提供了理论依据。

未来发展方向呈现三大趋势：首先，基于人工智能的虚拟筛选系统已成功预测出12种新型PRMT5抑制剂，其中5种在体外实验中表现出选择性抑制KMT2A复合物的能力；其次，类器官培养技术使体内药效评估周期缩短60%，为临床前研究提供了高效平台；再者，基于ctDNA的动态监测系统（如NCT05735184试验）实现了治疗过程中KMT2A表达水平的实时追踪，为个体化给药提供了依据。

当前挑战主要集中于长效稳定性和联合治疗优化。临床前数据显示，持续暴露于menin抑制剂可使白血病干细胞产生表型可塑性，这提示需要开发缓释制剂或脉冲式给药方案。此外，联合治疗中的暴露剂量优化和毒性管理仍需深入探索，特别是靶向DOT1L和PRMT5的双抑制剂组合在动物模型中显示出协同效应，但尚未进入临床阶段。

该领域的突破性进展正在重塑KMT2Ar-AML的治疗格局。从单纯靶向单一通路到多维度表观调控，从单药治疗到智能联合方案，治疗策略的演进标志着精准医学时代的到来。随着新型靶向药物的持续涌现和临床试验数据的不断积累，未来5-10年有望实现该亚型AML的5年生存率从目前的15%提升至50%以上的突破性目标。