肝白血病因子调控促炎记忆CD4+ T细胞在组织中的驻留

《SCIENCE》：Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4+ T cells

研究发现转录因子HLF调控CD4+ TRM细胞分化，促进组织驻留并增强炎症反应，其机制涉及CD69、Bhlhe40上调及S1pr1下调，在小鼠模型和人类炎症组织中均得到验证。

　　

编辑摘要

组织驻留记忆（TRM）细胞能够抵御反复的感染，但它们的功能障碍可能导致疾病。尽管已经明确了与CD8⁺ TRM细胞形成相关的转录程序，但对于CD4⁺ TRM细胞的发育过程了解甚少。Kiuchi等人发现了一种名为“肝白血病因子”（HLF）的转录因子，该因子在慢性炎症期间能够促进小鼠肺部CD4⁺ TRM细胞的分化。根据其DNA结合特性，HLF能够上调维持组织驻留所需的基因并促进促炎表型的表达，同时抑制与细胞离开组织相关的基因的表达。在长期暴露于真菌抗原的情况下，缺乏HLF表达的CD4⁺ T细胞表现出较轻的肺部病理变化。——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

驻留在非淋巴屏障器官中的组织驻留记忆T（T_RM）细胞在宿主防御病原体方面发挥着关键作用，并参与了慢性炎症性疾病的发病机制。T_RM细胞的特点是上调了CD69和CD103等组织保留分子的表达，同时下调了Ccr7和S1pr1等淋巴归巢分子的表达。最近的研究揭示了CD8⁺ T_RM细胞发育背后的独特转录程序，其中Blimp1、Hobit和Runx3等因子在其中起着调控作用。然而，调控CD4⁺ T_RM细胞发育及其功能异质性的分子机制仍不清楚。

研究目的

了解控制CD4⁺ T_RM细胞的分子机制对于阐明多种器官系统中的慢性炎症性疾病的发病机制至关重要。慢性呼吸道炎症性疾病是全球主要的健康负担之一，且严重病例往往对传统治疗方法具有抗性，因此需要寻找潜在的治疗靶点。本研究利用烟曲霉（Aspergillus fumigatus）抗原诱导的慢性呼吸道炎症模型，旨在识别调控CD4⁺ T_RM细胞组织驻留和功能的转录因子。

结果

对小鼠肺组织进行单细胞RNA测序后发现，属于bZIP转录因子家族的“肝白血病因子”（Hlf）在组织驻留型CD4⁺ T细胞与循环型CD4⁺ T细胞之间的差异表达最为显著。在慢性呼吸道炎症的小鼠模型中，缺乏Hlf的小鼠肺部CD4⁺ T_RM细胞数量减少，呼吸道炎症减轻，纤维化反应也有所减弱。染色质免疫沉淀测序分析显示，HLF直接结合并抑制了包括S1pr1、Klf2和Tcf7在内的细胞离开组织相关基因的表达，同时直接促进了包括CD69和转录因子Bhlhe40在内的组织保留基因的表达。缺乏Hlf的CD4⁺ T_RM细胞表现出S1pr1表达增加而CD69表达降低，表明其组织驻留能力受损。此外，这些细胞产生的炎症细胞因子（如白细胞介素-5（IL-5）、IL-13、IL-17和干扰素-γ（IFN-γ）也减少。在患有嗜酸性慢性鼻窦炎的患者中，鼻息肉中的HLF⁺ CD4⁺ T_RM细胞表现出更强的组织驻留特征和更高的炎症细胞因子表达水平。

结论

本研究确定HLF是调控CD4⁺ T_RM细胞组织驻留和促炎功能的转录因子，它通过协调增强组织保留机制和抑制细胞离开组织的机制来发挥作用。这种调控机制在物种间及多种炎症性疾病中具有保守性。HLF可能是慢性炎症中致病性CD4⁺ T_RM细胞亚群的驱动因素。这些发现为组织特异性免疫提供了分子层面的见解，并将HLF视为治疗难治性慢性炎症性疾病的潜在靶点。

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HLF调节肺部CD4⁺ T_RM细胞的驻留和炎症反应。

HLF促进CD69和Bhlhe40的表达，同时抑制S1pr1的表达，从而有助于CD4⁺ T_RM细胞在可诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）中的驻留，并增强肺部的促炎细胞因子生成。相反，HLF缺失会降低CD69和Bhlhe40的表达，增加CD4⁺细胞从肺部的释放，导致局部炎症减轻。[图片由BioRender.com生成]

摘要

CD4⁺组织驻留记忆T（T_RM）细胞在宿主防御和慢性炎症性疾病的发病机制中起着重要作用，但调控其分化的具体分子机制尚不清楚。我们发现转录因子“肝白血病因子”（HLF）能够指导CD4⁺ T_RM细胞的组织驻留和功能。HLF同时上调组织保留受体，下调组织离开受体，并通过诱导Bhlhe40来促进促炎性CD4⁺ T_RM细胞的形成，所有这些过程都与染色质可及性的变化相关。基因敲除Hlf会抑制CD4⁺ T_RM细胞的生成，并减轻体内的呼吸道组织炎症。从人类炎症性呼吸道组织中分离出的HLF⁺ CD4⁺ T_RM细胞具有明显的组织驻留特征，并表达炎症细胞因子。因此，我们认为HLF可能是调控促炎性CD4⁺ T_RM细胞发育和功能的核心因子。