基于模型的多洛格韦固定剂量方案减量策略比较研究

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：A model-based comparison of dose reduction strategies for fixed-dose dolutegravir-containing regimens

为解决抗逆转录病毒药物短缺危机，研究人员开展TLD（替诺福韦酯-拉米夫定-多洛格韦）固定剂量组合减量策略的模型研究。通过非线性混合效应模型模拟四种减量方案药代动力学，发现每日半片方案可维持EC90以上浓度比例>88.7%，而间歇给药方案风险较高。该研究为应急情况下ART方案优化提供药理学依据。

　　

全球HIV防治事业正面临严峻挑战。国际援助资金的突然削减可能导致抗逆转录病毒药物供应中断，这对依赖这些药物治疗的HIV感染者而言无疑是生死攸关的问题。特别是在撒哈拉以南非洲地区，数以百万计的患者可能面临断药风险。在这种紧急情况下，如何合理分配有限的药物资源，既保证治疗效果又最大限度延长药物使用时间，成为亟待解决的难题。

作为目前低收入国家最常用的一线抗逆转录病毒治疗方案，固定剂量的替诺福韦酯-拉米夫定-多洛格韦(TLD)组合的供应保障尤为关键。有学者提出，通过剂量减量策略或许能够缓解药物短缺危机，但这种做法是否安全有效尚不明确。虽然已有研究探索过间歇给药方案，如用药4天停药3天(4:3)或用药5天停药2天(5:2)，但像隔日给药或每日半片等更为激进的减量方案尚未经过临床验证。

利物浦大学的研究团队意识到，直接进行减量策略的临床试验既耗时又存在伦理风险，因此决定采用数学模型来预测不同减量方案下多洛格韦的血药浓度变化。他们收集了来自三项健康志愿者研究的825个多洛格韦血药浓度数据，这些研究的独特之处在于包含了停药后长达10-15天的药物清除期数据，为模拟长期停药后的浓度变化提供了宝贵信息。

研究团队运用非线性混合效应模型这一先进的药代动力学分析工具，对多洛格韦在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程进行精确建模。模型特别考虑了体重和性别对药物代谢的影响，发现男性多洛格韦吸收速率比女性慢72.6%。这一模型随后被用于模拟四种减量策略下的血药浓度变化：每日半片(25mg多洛格韦)、隔日一片(50mg)、4:3方案和5:2方案，并与标准每日一片(50mg)方案进行比较。

关键实验技术包括：非线性混合效应模型分析、药代动力学模拟、健康志愿者队列研究（样本来自美国、英国和乌干达的三项临床研究）、液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)药物浓度检测。

模拟结果

通过模拟1000名不同体重(50、70、90kg)个体的药代动力学特征，研究发现标准每日剂量和每日半剂量方案能在绝大多数情况下维持多洛格韦谷浓度高于病毒抑制的EC₉₀阈值(320 ng/mL)。相比之下，隔日给药方案仅有41.6%-62.1%的模拟谷浓度高于该阈值，而4:3和5:2间歇给药方案的表现更差，分别只有2.0%-5.2%和14.1%-20.7%的谷浓度达标。

时间低于靶标阈值分析

更为重要的是药物浓度低于有效阈值的时间长度。4:3方案预测中位时间低于EC₉₀达40.3-45.1小时，相当于近两天时间；5:2方案为19.6-22.3小时；而隔日给药不超过9.6小时，每日半剂量不超过3.3小时。长时间低于有效浓度可能增加病毒复制和耐药风险。

不同减量策略的风险差异

研究人员指出，不同减量策略的风险特征存在显著差异。每月治疗中，隔日给药方案会使药物浓度14次穿越"耐药选择压力窗口"，而4:3和5:2方案为4次。虽然隔日给药单次低于阈值时间较短，但频繁穿越可能增加耐药风险。

研究结论强调，TLD剂量减量并非标准治疗方案，其安全性和有效性必须通过临床研究验证。然而，模型分析为方案设计提供了重要参考：每日半片方案在药代动力学上最为稳健，而间歇给药方案，特别是4:3方案，可能导致药物浓度长时间低于有效阈值，增加耐药风险。

这一研究的重要意义在于为应对抗逆转录病毒药物短缺危机提供了科学依据。在紧急情况下，如果必须实施剂量减量，每日半片方案可能比间歇给药更为安全。然而，任何减量策略的实施都需要密切监测治疗失败情况，特别是考虑到TLD通常用于一线治疗，也可能用于经治患者，不同人群的风险承受能力不同。

该研究发表于《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》，为全球卫生危机应对策略提供了关键的药理学见解，强调在资源有限环境下平衡个体治疗需求与公共卫生利益的复杂性。研究人员呼吁，任何剂量调整决策都应基于所有可用证据，并充分考虑实施方案的可行性和治疗失败监测的重要性。