QEPS模型揭示克兰费尔特综合征男孩年龄特异性身高贡献的独特生长模式

《Journal of the Endocrine Society》：Age-specific contributions to height in boys with Klinefelter Syndrome: Analysis of Growth using the QEPS-model

本研究针对克兰费尔特综合征(KS)患儿生长模式缺乏详细评估的问题，研究人员采用QEPS生长模型对55名KS男孩进行纵向生长数据分析。结果发现KS患儿呈现独特的生长模式：婴儿期生长减少(Emax63.3 vs 65.1 cm)，但童年期(Qmax110.9 vs 104.1 cm)和青春期基础生长增加，且青春期启动更早(AgeP5 11.3 vs 11.8岁)，最终达到更高成年身高(184.6 vs 180.5 cm)。该研究为KS的早期识别提供了重要生长轨迹参考。

　　

在男性染色体异常疾病中，克兰费尔特综合征（Klinefelter Syndrome, KS）是最常见的类型之一，约每667名男性中就有1人患病。自194年首次被描述以来，身高增加一直是KS的典型特征之一，但长期以来，医学界对KS患儿从出生到成年身高的详细生长模式了解甚少。KS的诊断率极低，估计有62-75%的患者未被确诊，多数患者在因不育就诊时才被诊断，仅约10%在青春期前获得诊断。如果能更早识别KS的生长特征，将有助于提高早期诊断率。

以往研究已知KS患者最终身高比人群平均高出4-6厘米，且超过基于父母身高的预测值。身高增加的可能因素包括SHOX基因过表达、雄激素受体基因CAG重复序列长度变异以及性类固醇水平不足导致骨骺融合延迟等。然而，缺乏对KS患儿不同生长阶段（婴儿期、儿童期和青春期）生长模式的详细评估。

为了解决这一知识空白，来自瑞典哥德堡大学、丹麦哥本哈根大学医院等机构的研究团队在《Journal of the Endocrine Society》上发表了一项创新研究。他们采用QEPS（Quadratic-Exponential-Pubertal-Stop）生长模型这一先进工具，首次对KS男孩的生长模式进行了从出生到成年身高的全面、精细化分析。QEPS模型通过四个数学函数描述生长：代表从胎儿早期持续到生长结束的基本生长的二次函数（Q）、特定于早期生长的指数函数（E）、特定于青春期生长的青春期函数（P）以及停止生长的停止函数（S）。这一模型能清晰分离不同生长阶段的贡献，为理解生长调控机制提供了新视角。

研究人员将55名非嵌合型47,XXY KS男孩的纵向身高数据与1174名来自瑞典GrowUp1974Gothenburg队列的健康男孩参考数据进行比较。其中35名KS男孩有从青春期到最终身高的完整数据，34人接受了睾酮替代疗法（TRT）。分析涵盖了婴儿期、儿童期和青春期的生长速度、时间点和贡献度。

主要技术方法包括使用QEPS数学模型对纵向身高数据进行拟合分析，比较KS组与参考组在模型各参数上的差异；收集临床队列数据（丹麦哥本哈根大学医院随访的KS患者和瑞典社区为基础的GrowUp1974Gothenburg健康参考队列）；以及统计学分析（使用t检验和Mann-Whitney U检验比较组间差异）。

结果

研究人群特征

KS组与参考组在出生体重、出生身长和父母身高方面无显著差异，排除了这些因素对最终身高差异的影响。KS组中48人接受了TRT，中位起始年龄为13.2岁。

青春期前期：生长节奏与速度

婴儿期生长：KS男孩婴儿期生长较少，表现为较低的E_max（63.3/63.4 cm vs 65.1 cm）和较短的E_timescale（0.96 vs 1.01），婴儿生长期结束更早（AgeE99：1.76岁 vs 1.88岁）。

童年期生长：KS男孩经历了更多的Q函数生长（Q_max: 110.9/111.5 cm vs 104.1 cm），但童年生长期（AgeE99至AgeP5）较短（9.5/9.6年 vs 9.9年）。

青春期：节奏、时间与生长

青春期时间与节奏：KS男孩青春期生长里程碑更早，青春期生长开始（AgeP5：11.3岁 vs 11.8岁）和结束（AgeP95：15.6岁 vs 16.1岁）均早于参考组，但青春期持续时间相似。

青春期身高增长：KS男孩青春期总身高增长更多（T_pubgain: 32.9 cm vs 30.6 cm），这是由于基础生长（QES_pubgain: 16.2 cm vs 14.1 cm）更多，而特异性青春期生长（P_max和P_pubgain）与参考组无差异。TRT起始年龄与P_max无显著关联，且TRT起始中位年龄（13.3岁）晚于青春期生长启动年龄（11.4岁），表明TRT不是导致青春期生长提前的原因。

成年身高

KS男孩的最终身高（T_max）显著高于参考组（184.6 cm vs 180.5 cm，SDS为+0.6），且高于其父母身高预测值（DiffMPH-TmaxSDS为+0.7）。

讨论与结论

本研究通过QEPS模型首次详细揭示了KS男孩独特的生长轨迹：婴儿期生长减少且持续时间短，但儿童期和青春期的基础生长（Q函数生长）增强，导致最终身高增加。青春期生长启动和结束均提前，但持续时间正常，特异性青春期生长量无变化。值得注意的是，青春期生长提前可能并非由TRT引起，而可能与KS患者促性腺激素（FSH、LH）水平较早升高或额外X染色体（如SHOX基因剂量效应）有关。

研究的优势在于使用了先进的生长模型、单中心随访的良好表征队列以及大型健康对照组。局限性包括KS组与参考组来自不同国家（丹麦vs瑞典），以及KS组出生年份跨度较大（1973-2011年）而参考组为1970年代中期出生，但作者论证这些因素影响较小。此外，大多数达到最终身高的KS患者接受了TRT，未来需要前瞻性研究进一步阐明TRT对KS生长模式的影响。

总之，这项研究为KS的生长模式提供了前所未有的详细见解，强调了婴儿期、儿童期和青春期生长动力学的差异共同导致了KS的特征性高身高。这些发现不仅增进了对KS病理生理学的理解，而且可能有助于儿科医生通过识别特定的生长轨迹早期怀疑和诊断KS。QEPS模型的应用展示了数学模型在精确剖析复杂生长模式中的强大能力。