17β-雌二醇主导的性别肯定激素治疗对内脏脂肪组织和肝脏脂肪的影响：一项基于美国的前瞻性队列研究

《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》：Visceral adipose tissue and liver fat on 17-beta estradiol-dominant gender-affirming hormone therapy: A US-based cohort

本研究针对跨性别女性接受性别肯定激素治疗(GAHT)后心血管疾病风险升高的临床问题，通过前瞻性队列设计系统评估了12个月17β-雌二醇联合抗雄激素治疗对机体代谢的全面影响。研究发现GAHT虽未改变内脏脂肪和胰岛素敏感性，但显著降低了肝脏脂肪含量(-0.2%，P=0.03)和四肢瘦体重/身高2(-0.31±0.38kg/m2，P=0.0003)，同时增加骨密度。特别值得注意的是，随访期游离睾酮水平独立预测肝脏脂肪变化(β=-0.09，P<0.0001)，提示激素平衡对代谢健康的关键调节作用。这些发现为优化GAHT方案提供了重要循证依据。

　　

在当今社会，性别肯定激素治疗(GAHT)已成为跨性别和性别多元化(TGD)个体医疗护理的重要组成部分。然而，越来越多的证据表明，接受雌激素主导GAHT的跨性别女性面临着显著升高的心血管疾病(CVD)死亡风险和 cardiometabolic 疾病风险。特别令人担忧的是，至少一项大型多中心研究显示，这种代谢风险并不会随着GAHT的持续使用而降低。鉴于大多数TGD个体需要长期甚至终身接受GAHT，深入了解这种治疗的代谢效应，并制定相应的风险缓解策略变得尤为重要。

GAHT通常包含17β-雌二醇和抗雄激素药物的联合使用。睾酮抑制和雌激素治疗的组合可能对TGD个体产生复杂且相互竞争的系统效应：单纯睾酮抑制可能导致肌肉质量下降和异位脂肪沉积增加；而单纯雌激素治疗则可能有助于维持肌肉质量，并对不同脂肪库的脂解产生差异化影响。为了深入理解这种联合治疗的复杂效应，由Ria Talathi和Vencel Juhasz共同领导的研究团队开展了一项前瞻性观察研究，成果发表在《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上。

研究人员招募了26名计划开始或近期已开始GAHT（临床处方的雌二醇联合抗雄激素治疗）的跨性别女性和非二元性别个体。所有参与者均无心血管疾病或糖尿病史。研究采用12个月的随访设计，在马萨诸塞州总医院转化与临床研究中心进行全面的代谢表型分析。主要预设结局是内脏脂肪组织(VAT)的变化，次要结局包括骨密度、胰岛素敏感性和肝内甘油三酯含量(IHTG)的变化。

关键技术方法包括：通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估胰岛素敏感性（计算HOMA-IR和Matsuda指数）；采用双能X线吸收测定法(DEXA)测量全身、腰椎和髋部骨密度及身体成分；利用3T磁共振波谱(1H-MRS)定量肝内甘油三酯含量；通过标准化实验室检测激素水平和血脂参数。研究队列来自美国多个地理区域，基线时77%的参与者已开始GAHT。

身体成分变化

研究发现，经过12个月GAHT治疗后，内脏脂肪组织(VAT)质量和体积均未发生显著变化（VAT质量：308[219,451]至250[164,444]g，P=0.25）。然而，身体成分出现了明显改变：总脂肪量、体脂百分比和脂肪质量指数显著增加，而总瘦体重和瘦体重指数显著降低。特别值得注意的是，四肢瘦体重/身高2(ALM/height2)——一个预测肌肉减少症的参数——从8.19±1.76显著下降至7.88±1.70kg/m2(P=0.0003)。尽管所有参与者的最终ALM/height2均高于顺性别女性的临界值(5.5kg/m2)，但有27%的参与者低于顺性别男性的临界值(7.0kg/m2)。

肝脏脂肪代谢

肝内甘油三酯含量从基线的0.9(0.7,4.9)%显著下降至12个月时的0.8(0.5,2.0)%(中位变化：-0.2[-1.3,0.1]%，P=0.03)。多元回归分析显示，随访时的游离睾酮水平是IHTG变化的独立预测因子，即使在调整了雌二醇水平、体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)后仍然显著(整体模型R2=0.77，P=0.0001；游离睾酮β估计值=-0.09，P<0.0001)。探索性分层分析进一步发现，不完全睾酮抑制组（高于中位数组）的IHTG降低幅度显著大于完全抑制组（中位变化：-0.8[-3.7,-0.2]% vs. -0.1[-0.3,0.2]%，P=0.03）。

代谢参数与骨密度变化

代谢参数方面，胰岛素敏感性（HOMA-IR和Matsuda指数）在12个月内无显著变化。血脂分析显示，系统甘油三酯水平显著升高，而总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)未见明显变化。骨密度测量显示，腰椎、股骨和全髋部位的骨密度均显著增加，但骨微架构的定量指标——骨小梁评分未见显著变化。

激素水平与敏感性分析

激素检测证实了治疗的有效性：雌二醇和性激素结合球蛋白(SHBG)浓度显著升高，而总睾酮和游离睾酮浓度显著降低。敏感性分析发现，孕酮使用者的HOMA-IR中位变化为正值，而非使用者为负值(0.6[-0.3,0.9] vs. -3.9[-0.6,-0.1]，P=0.02)，Matsuda指数的变化也存在类似差异，提示孕酮使用可能与胰岛素敏感性恶化相关。

本研究首次全面评估了当代GAHT方案（以17β-雌二醇为主，联合抗雄激素治疗）对TGD个体代谢健康的综合影响。研究发现，虽然GAHT未改变内脏脂肪和胰岛素敏感性等关键代谢指标，但产生了复杂的机体反应：一方面，四肢瘦体重的下降提示肌肉减少症风险增加，需要早期识别和干预；另一方面，肝脏脂肪含量的降低和骨密度的增加则显示了治疗的潜在益处。

特别重要的是，研究发现游离睾酮水平与肝脏脂肪减少程度独立相关，提示适度的睾酮残留（而非完全抑制）在联合雌激素治疗时可能对肝脏代谢产生保护作用。这一发现为个体化调整GAHT方案提供了科学依据，即在不影响性别肯定效果的前提下，适度调整睾酮抑制程度可能优化代谢结局。

此外，孕酮使用与胰岛素敏感性恶化的关联也值得关注，这与对顺性别人群的研究结果一致，提示在GAHT中添加孕酮可能需要更加谨慎的代谢监测。

该研究的局限性包括样本量相对较小、激素制剂和剂量存在差异、以及54%的参与者使用孕酮可能混淆结果等。然而，作为一项精心设计的前瞻性研究，它为理解GAHT的代谢效应提供了宝贵数据。研究结果强调，在提供性别肯定护理的同时，需要实施辅助干预措施（如运动、饮食和/或药物）来优化TGD个体的代谢健康，并考虑通过微调GAHT方案（如实现适度而非完全的睾酮抑制）来改善心血管代谢结局。

随着全球接受GAHT的人群不断增长，本研究结果凸显了开展更大规模、更长期前瞻性研究的重要性，以深入探索GAHT的心血管代谢效应，并最终优化这一重要患者群体的长期健康管理策略。