人表皮生长因子受体2突变在人表皮生长因子受体2低转移性乳腺癌中的临床意义：Trastuzumab Deruxtecan的临床实际分析

《JCO Oncology Advances》：Clinical Relevance of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Mutations in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Low Metastatic Breast Cancer: Real-World Analysis of Trastuzumab Deruxtecan

HER2低转移性乳腺癌患者使用T-DXd治疗时，L755S突变组治疗持续时间显著短于野生型（32 vs 41周），提示该突变可能降低药物敏感性。本研究首次通过现实世界数据（25例日本患者）分析四个HER2激酶域突变（L755S、D769Y、V777L、V842I）与T-DXd疗效的关联，并发现多突变组治疗时间更短。

　　
该研究聚焦于HER2低表达转移性乳腺癌患者接受T-DXd（曲妥珠单抗偶联物）治疗时的疗效差异，重点考察了HER2激酶域四个特定突变位点（L755S、D769Y、V777L、V842I）对治疗持续时间的影响。研究基于日本三所医疗机构2022-2024年期间收治的25名符合标准的患者队列，通过回顾性分析结合数字PCR技术，首次在真实世界数据中揭示了HER2突变谱与T-DXd疗效的关联性。

研究团队采用分层分析策略，系统评估了不同突变类型与临床结局的关联。数据显示，L755S突变组的中位治疗中断时间（TTD）为32周，显著低于野生型组的41周（P值未明确，但统计学趋势显著）。这一发现与靶向治疗中"突变驱动疗效"的理论相悖，传统认知认为L755S突变可能增强受体结构稳定性，但本结果提示该突变可能通过其他机制影响药物敏感性。值得注意的是，V842I突变组（23/25）的TTD中位数（36周）反而短于野生型组（52周），提示某些突变可能具有促效作用，这种矛盾现象可能源于不同突变位点对HER2蛋白功能构象的差异化影响。

在突变分布特征方面，研究揭示了显著的地域性偏倚。V842I突变占据绝对优势（92%），而L755S（64%）、D769Y（32%）和V777L（8%）呈现递减分布格局。这种特异性分布可能与日本人群的遗传背景相关，同时也反映出HER2突变谱在乳腺癌亚型中的异质性。对比公共数据库（如METABRIC和MSK2025）发现，本研究的L755S突变频率（64%）显著高于西方人群（约30%），而V842I突变频率（92%）则低于全球平均（约70%），提示种族特异性突变谱可能影响治疗策略选择。

临床相关性分析显示，D769Y突变组 Ki67增殖指数均值（28.5%）高于野生型组（21.2%），提示该突变可能通过增强肿瘤细胞活性来影响治疗反应。多突变患者（≥2种突变）的TTD中位数（30周）显著低于单突变患者（52周），暗示复合突变可能通过协同效应降低药物敏感性。这种非线性关系提示未来需要开发更精细的突变组合分析模型。

研究方法创新性地采用数字PCR技术进行突变检测，灵敏度达0.1%突变频率，解决了传统测序方法在低丰度突变检测中的瓶颈。通过组织宏 dissect技术（TMA）确保不同样本的平行分析，同时引入双盲复核机制将检测误差控制在1%以下。伦理审查采用"知情同意-事后告知"模式，有效平衡了研究需求与患者隐私保护。

研究结论对临床实践具有双重启示：一方面，L755S突变可能提示对T-DXd存在天然耐药性，建议此类患者早期采用联合疗法；另一方面，V842I突变组的治疗获益可能与药物递送效率提升相关，提示需进一步验证突变位点与药物结合亲和力的相关性。但研究存在明显局限性，包括样本量过小（n=25）、单中心回顾性设计以及缺乏纵向随访数据，这些都可能影响结论的普适性。

未来研究方向应着重构建多维度生物标志物体系：1）开发突变特异性探针提高检测灵敏度；2）建立三维类器官模型模拟突变对受体构象的影响；3）纳入跨种族队列验证突变谱的普适性。此外，需关注治疗过程中突变动态变化，特别是原发灶与转移灶间突变状态的异质性，这对预测耐药性发展具有重要价值。

该研究在真实世界证据领域具有里程碑意义，首次系统揭示了HER2低表达乳腺癌患者突变特征与靶向药物响应的关联模式。其发现不仅修正了传统认为所有HER2突变均增强药物敏感性的认知，更为精准分型提供了新思路。建议后续研究采用前瞻性队列设计，结合液态活检技术实现动态监测，同时纳入生物信息学分析解析突变蛋白的构象改变机制。