I/II期试验：对于躯干和四肢局部晚期软组织肉瘤患者，联合术前放疗使用药物形式的抗坏血酸进行治疗

该研究评估了高剂量维生素C联合术前放疗在局部晚期软组织肉瘤（STS）中的安全性和初步疗效。25例患者中，安全可控（III-IV级不良反应20%淋巴细胞减少等），但pCR率仅12%未达预期。随访显示中位EFS和OS分别为68%和96%。免疫分析发现CD8+ T细胞浸润增加，提示潜在免疫协同作用。

　　
该研究聚焦于探索高剂量静脉注射维生素C（ pharmacologic ascorbate）与术前放疗联合用于局部高危软组织肉瘤（STS）的安全性和初步疗效。研究采用单中心、开放标签、非随机分阶段设计，共纳入25例符合标准的患者，通过3+3剂量递增方案确定75g/次、每周三次的给药剂量。结果显示治疗相关不良反应以I-II级为主（56%），III-IV级毒性包括20%患者出现淋巴细胞减少症、8%高血压和4%贫血，未观察到治疗相关死亡。

在疗效评估方面，预设的pCR率（肿瘤坏死≥95%）未达预期（3/25，12%），但观察到部分患者存在稳定疾病（88%）和短暂部分缓解（8%）。值得注意的是，免疫组化数据显示研究组患者的肿瘤浸润CD8+效应性T细胞数量显著高于单纯放疗对照组（P<0.05），且外周血CD4+/CD8+ T细胞比例变化与肿瘤微环境存在正相关。尽管未达到主要终点，但为后续联合免疫疗法的开发提供了重要生物学依据。

研究团队回顾了剂量选择的依据，指出75g/周三次的给药方案在胰腺癌和胶质瘤中显示良好的耐受性，但可能未达到优化肿瘤微环境所需的维生素C浓度阈值（＞20mM）。他们建议未来研究可考虑87.5g/周三次的更高剂量方案，同时需结合肿瘤类型、铁代谢状态等生物标志物进行精准分组治疗。

在生存结局方面，12个月无事件生存率达68%，24个月保持60%。虽然未显著优于单独放疗对照组，但整体生存率（OS）在12个月时达96%，24个月时维持80%。亚组分析显示不同病理亚型的患者生存曲线无明显差异，提示当前治疗方案对各类STS亚型可能具有普适性。

特别值得关注的是免疫机制层面的突破性发现：研究组患者的肿瘤组织CD8+ T细胞浸润密度较历史对照组提升2.3倍（P=0.02），且外周血免疫细胞谱系变化与肿瘤内免疫应答呈现时空同步性。这种系统性免疫激活现象可能源于维生素C通过抗氧化-还原平衡调节、铁代谢调控和DNA损伤响应等多重机制，协同放疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）效应。研究证实，当维生素C浓度超过肿瘤细胞临界阈值时，能显著增强放疗产生的活性氧簇（ROS）对肿瘤DNA的损伤，同时通过调控NF-κB信号通路促进CD8+ T细胞耗竭减少。

该成果与近期SU2C-SARC032研究形成互补：后者证实PD-1抑制剂与放疗联用可提升DFS，而本研究揭示了维生素C可能通过增强T细胞浸润密度（AECD8+）来协同PD-1抑制剂的效果。生物信息学分析显示，研究组患者的肿瘤突变负荷（TMB）较对照组提高18.7%，提示维生素C可能通过调节免疫检查点表达间接增强抗肿瘤免疫应答。

在临床转化方面，研究团队提出"双通道增强"概念：维生素C既作为放疗增敏剂直接增强抗肿瘤效应，又通过调节外周血免疫微环境间接激活全身性抗肿瘤免疫。这种双重作用机制可能解释为何单独使用时未达到pCR目标，但在辅助免疫治疗时展现更大潜力。后续研究建议采用剂量爬坡设计，根据肿瘤类型和生物标志物动态调整给药方案，并探索与免疫检查点抑制剂联用的最佳时序和剂量组合。

该研究的重要启示在于，对于既往免疫治疗响应率较低的STS亚型（如低分化脂肪瘤、梭形细胞肉瘤），维生素C可能通过调节肿瘤免疫微环境创造新的治疗窗口。特别是对于存在T细胞耗竭特征的病例，维生素C可能通过抑制PD-L1表达（如研究中观察到的趋势）来增强T细胞功能。这些发现为开发基于免疫调节的联合治疗方案提供了新的理论依据，值得在后续临床试验中重点验证。