在改善治疗效果的同时降低毒性：诱导化疗或化免疫疗法在HPV介导的局部晚期头颈部癌症中的潜在作用

《ASCO Daily News》：Improving Outcomes While Reducing Toxicity: The Potential Role of Induction Chemotherapy or Chemoimmunotherapy in HPV-Mediated Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer

HPV阳性局部晚期头颈癌化疗有效，诱导化疗（IC）可筛选出适合治疗降级患者，动态ctHPV-DNA监测或免疫联合化疗（尤其PD-L1高表达）有望优化预后。

　　

关键点：

• 化疗能够提高HPV阳性、局部晚期头颈部癌患者的生存率。
• 在未经筛选的患者中，诱导化疗（IC）的生存优势尚未得到证实，但可以用来识别那些具有良好肿瘤生物学特性的患者，使他们能够接受减量局部治疗而不影响生存结果。
• 结合免疫疗法和循环肿瘤HPV（ctHPV）-DNA监测的新策略有望将诱导化疗转变为基于生物标志物的个性化治疗途径。

引言

HPV介导的口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的发病率持续上升。这令人担忧，因为历史上HPV阳性的OPSCC患者平均年龄比HPV阴性的患者更年轻，尽管最近老年患者的发病率也有所增加。HPV阳性患者的预后优于HPV阴性患者；具有里程碑意义的III期试验报告显示，3年总生存率接近90%，而HPV阴性亚组的生存率仅为40%至50%，生存率的提高主要归因于局部控制的改善。¹然而，更长的随访发现远处转移仍然是HPV阳性患者的主要死因，且往往发生在非肺部部位。²同时，鉴于标准多模式局部治疗带来的显著长期并发症，治疗减量已成为近期研究的重点。这些现实情况构成了当前的核心困境：我们如何在减少毒性负担的同时，保护或改善HPV阳性患者的预后？

HPV介导疾病的当前治疗现状

对于局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），可以通过根治性放化疗（CRT）实现非手术治疗并保留器官功能，多项试验和荟萃分析已确立以顺铂为基础的CRT为标准治疗。³尝试用生物制剂替代化疗以降低CRT强度，但在HPV介导的HNSCC中始终导致较差的结果。RTOG-1016和De-ESCALaTE试验测试了基于西妥昔单抗的方案，其生存率低于基于顺铂的CRT。^4,5这些试验提醒我们，尽管预后良好，化疗在HPV介导的疾病中仍然是不可或缺的。此外，尽管许多HPV阳性患者具有优异的生存结果，但仍有一部分中等风险患者（如T4期、N3期疾病或有显著吸烟史的患者）的预后不佳。¹

在局部晚期HNSCC中，已经测试了诱导化疗（IC），以铂为基础的化疗显示出较高的响应率，并在喉部保留方面发挥作用；N2和N3期患者似乎最有可能从中受益，且化疗响应仍然是预后的一个指标。⁶多西他赛、顺铂和5-FU的三联方案比单独使用顺铂和5-FU提高了生存率。⁷DeCIDE和PARADIGM试验的结果表明，在所有患者中，IC的生存优势尚未得到证实。^6,8然而，目前的以铂为基础的IC方案提供了早期系统性和局部疾病控制的机会，有助于选择适合减量治疗的患者，并允许使用基于生物标志物的新疗法，从而实现喉部以外的器官保留。

在HPV阳性疾病中，诱导化疗被研究作为一种动态生物标志物，用于选择适合减量局部治疗的患者。ECOG-1308试验表明，化疗响应可以指导患者是否适合减量放疗。⁹基于这一概念，我们的团队和其他研究人员探索了利用化疗响应来识别具有良好肿瘤生物学特性的患者，并实现治疗减量（见表）。^9-15对于对IC有深度响应的患者，可能减少放疗剂量和覆盖的淋巴结范围。¹⁰OPTIMA试验专注于HPV阳性疾病，结合了基于诱导响应的放疗剂量和范围减量以及风险分层；结果显示2年无进展生存率优异，提示PD-L1表达较高的患者可能从化疗免疫疗法中获益。^11,12此外，减量CRT与喂食管依赖率显著降低、体重指数下降幅度减小以及功能结果改善相关。^16,17

免疫疗法在HPV阳性疾病的治疗方案中的作用仍在不断发展中。在治愈性治疗环境中，无论是否联合化疗，免疫疗法都能提高生存率，包括HPV阳性疾病。然而，多项测试免疫疗法与根治性（C）RT联合使用的试验（包括高风险和HPV阳性患者）并未改善生存率。¹⁸最近，NIVOPOSTOP和KEYNOTE-689试验首次显示，在可切除疾病中加入免疫疗法可改善预后。^19,20然而，这些研究主要招募了HPV阴性或致癌相关肿瘤的患者，其中HPV阳性的比例不到5%。因此，他们的发现可能不适用于这一特定的生物学亚群。

在新辅助（化疗）免疫疗法中，HPV阳性疾病显示出放射学和病理学上的响应，特别是在PD-L1表达较高的患者中。^12,21正在进行的EA-3161试验预计将提供更多关于HPV阳性OPSCC中序贯免疫疗法作用的见解（NCT03811015）。开发能够驱动持久系统性抗肿瘤免疫的免疫治疗策略是一个关键目标。值得注意的是，免疫疗法的时机（新辅助而非同时或辅助治疗）可能至关重要——特别是在放疗或手术之前进行颈部淋巴结消融之前。²²需要进一步研究在治愈性HPV阳性疾病中应用免疫治疗策略，以优化治疗结果，实现生存率提高、器官功能保护以及个性化局部治疗。

展望未来

多项试验表明，诱导化疗响应作为减量治疗的生物标志物显示出令人鼓舞的结果。然而，在下一代基于生物标志物选择的减量研究中，仍需要更精确地识别具有良好生物学特性的患者，例如使用实时动态生物标志物（如ctDNA、肿瘤缺氧成像等）。血清ctHPV-DNA是一种新兴的非侵入性血液生物标志物，可能有助于实时调整治疗方案，包括IC或化疗免疫疗法。^12,13除了基线预后价值外，治疗期间动态监测ctHPV-DNA可能实时揭示复发风险。最近利用早期ctHPV-DNA动态来调整治疗的方法很有前景，但还需要进一步研究（NCT04900623）。未来利用新型动态生物标志物进行个性化治疗的努力正在进行中，其中IC是一种有价值的策略，有助于改善该疾病的长期预后。