边缘可切除的PDAC（胰腺导管腺癌）：针对异质患者群体的不断演变的治疗策略

《ASCO Daily News》：Borderline Resectable PDAC: Evolving Strategies for a Heterogenous Patient Population

胰腺癌新辅助治疗与手术标准化研究进展。现有临床试验表明化疗放疗可提高R0/N0切除率并改善生存率，但放疗对生存的独立贡献仍存疑。新型KRAS抑制剂和 neoantigen疫苗正被探索用于早期治疗。手术标准化需求迫切，需规范淋巴结清扫、冰冻病理评估等关键步骤以提升临床试验质量。

　　

关键点：

• 对于边缘可切除（BR）胰腺导管腺癌（PDAC）患者，最近的临床试验重点关注了新辅助治疗的作用。
• 未来的试验将把新型药物（包括KRAS抑制剂和新抗原疫苗）纳入早期疾病的治疗方案中。
• 手术切除且显微镜下切缘阴性对生存率的影响最大，未来的试验将受益于在手术相关问题上的更大共识，以及通过协议规定的质量控制程序来减少变异性的做法。

预计到2025年，胰腺导管腺癌（PDAC）将导致全球超过52万人死亡，目前它是全球癌症相关死亡率的第六大原因。¹大约40%到50%的患者在初次就诊时没有转移迹象，但存在一定程度的血管受累，这种状态从边缘可切除到局部晚期和无法切除不等，具体取决于受累的血管类型、血管受累的程度以及血管重建的可行性。²

国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）、国际胰腺病学协会（International Association of Pancreatology）等机构对边缘可切除（BR）的定义有很多共同点，但也存在差异，例如是否包括生物学指标和条件性因素（如CA 19-9 > 500 U/mL），这些差异导致了临床实践和试验资格标准的多样性。^2,3无论如何定义，边缘可切除的PDAC（占所有PDAC患者的10%-20%）仍存在较高的切缘阳性风险和系统性进展风险，这激发了人们对新辅助治疗的兴趣。⁴

可切除和边缘可切除PDAC的临床试验

三期PREOPANC随机对照试验于2013年开始招募可切除或边缘可切除PDAC患者，比较了新辅助吉西他滨联合放疗（15次分割，总剂量36 Gy）后进行手术与先进行手术再接受4个周期吉西他滨辅助治疗的疗效。⁵2022年发布的长期结果显示，新辅助治疗提高了R0和N0切除率，并在5年随访期内使总生存率（OS）提高了14%，中位随访时间为59个月。⁴然而，到那时，尽管缺乏随机对照试验的数据，但基于新辅助改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）的治疗方案已被广泛接受为边缘可切除PDAC的标准治疗，因为其在转移性和辅助治疗中的试验结果优于吉西他滨。^6,7

A021501是一项多中心随机二期试验，研究了新辅助mFOLFIRINOX联合或不联合立体定向体部放疗（33-40 Gy，5次分割）或低分割图像引导放疗（25 Gy，5次分割）的效果。⁸遗憾的是，结果并未显示放疗组相比历史数据有更好的生存率（该试验并未设计用于比较两组）。值得注意的是，放疗并未提高R0或N0切除率，而这些指标是预测生存率的重要因素。

PREOPANC-2试验比较了新辅助mFOLFIRINOX与新辅助吉西他滨联合放疗的疗效，尽管放疗组仅使用了单一药物吉西他滨，但结果与PRODIGE-24和ESPAC-4的研究表明吉西他滨作为辅助治疗已过时。^7,9,10虽然两组患者的3级毒性反应总体相当，但mFOLFIRINOX组出现了更高的3级腹泻（23% vs 1%）和发热性中性粒细胞减少症（6% vs 1%）发生率。然而，目前尚不清楚在边缘可切除PDAC患者中，新辅助mFOLFIRINOX联合放疗是否优于单独使用mFOLFIRINOX。

那么，我们接下来该怎么做呢？有两点值得注意。首先，部分局部晚期PDAC患者可以在新辅助治疗后接受手术，这些患者的生物学特征可能与初次诊断为边缘可切除的患者相似。CONKO-007试验将接受3个月诱导化疗（主要为mFOLFIRINOX）后病情无进展的患者随机分配到放疗组或继续化疗组，结果显示36%的患者病情转化为可切除状态，且R0切除率与生存率相关。¹¹虽然两组在R0切除率和生存率上没有差异，但对接受手术患者的亚组分析显示，放疗组患者的R0切除率更高，这表明对于那些经过诱导化疗后可能适合手术的患者，放疗可能有益。

其次，PREOPANC的生存曲线表明大多数患者在24个月内会复发，放疗的益处仅在长期随访后显现。这可能反映了随着时间推移，病情更倾向于局部复发，而目前仍缺乏预测这种复发的生物标志物。即便如此，失败分析显示70%到80%的患者仍会发生系统性复发。¹²实际上，PREOPANC试验中远处无转移生存率的改善趋势表明放疗可能也在阻止转移性克隆的出现。

尽管如此，最近完成和正在进行的试验（CASSANDRA、NORPACT-1、A021806 [NCT04340141]、PREOPANC-3 [NCT04927780]）已经放弃了放疗，人们非常希望将新型药物（如KRAS抑制剂和新抗原疫苗）纳入早期疾病的治疗方案中。^5,8,9,11,14此外，最近关于转移性PDAC的试验表明，吉西他滨与纳帕利妥昔单抗（nab-paclitaxel）的组合值得进一步研究作为新辅助治疗。^15,16未来的边缘可切除PDAC试验应制定统一的纳入标准，以评估这些药物与多药化疗及放疗联合使用的安全性和有效性。

对手术标准的需要

虽然放疗在边缘可切除PDAC患者中的作用仍不确定，但手术切除且显微镜下切缘阴性对生存率的影响最大，尽管系统性及局部复发率较高。Whipple手术和远端胰腺切除术的手术技术几十年来基本没有变化，但缺乏与其他癌症手术的标准化，这可能影响我们从A021501等试验中得出的结论。关键变量包括淋巴结清扫范围的记录、肠系膜上动脉的清扫情况、肝总管的冰冻切片评估、胰腺切缘的状态以及最终的病理切缘情况。

虽然这些关键步骤的记录可能不会直接影响生存率，但缺乏标准的手术记录严重阻碍了病理结果的评估和高质量临床试验的进行。随着微创手术的普及以及人工智能技术在临床应用中的验证，未来的手术报告可能更多依赖于术中图像分析，而非外科医生的主观判断。未来的试验将受益于在手术相关问题上的更大共识，以及通过协议规定的质量控制程序来减少变异性的做法。