综述：mTOR信号通路在胶质母细胞瘤及其干细胞中的复杂作用

《Advances in Biological Regulation》：Complex Role of mTOR signaling pathway in Glioblastoma and its Stem Cells

mTORC1/C2通过调控PI3K/AKT通路促进胶质母细胞瘤（GBM）增殖及复发，传统单靶点抑制剂（如rapamycin）因无法有效抑制mTORC2及周围区域干细胞（CSCs）导致疗效不足。新型双抑制剂（Torin2、RapaLink-1）可同时抑制mTORC1下游靶点（S6K、4EBP1）及mTORC2相关信号（AKT Ser473），并减少CSC自我更新。GBM周围区域CSCs通过异常血管生成及微囊运输机制驱动复发，靶向mTOR信号及联合p53通路或MAPK通路可能改善预后。临床试验显示需优化给药策略及联合疗法以克服耐药性。

　　
胶质母细胞瘤（GBM）作为恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤，其治疗长期面临瓶颈。近年来研究发现，mTOR信号通路在GBM的增殖、迁移及干细胞特性维持中发挥关键作用。mTOR作为PI3K/AKT通路的核心调控节点，通过形成两个功能迥异的复合体（mTORC1和mTORC2）调控细胞代谢与生长。其中，mTORC1通过磷酸化S6激酶和4E-BP1促进核糖体蛋白合成，而mTORC2则通过激活AKT Ser473位点维持细胞骨架稳定性。这两大复合体的协同作用，使得GBM展现出对常规治疗的耐药性。

在GBM病理机制中，肿瘤抑制基因PTEN的失活导致PI3K/AKT/mTOR通路持续激活。临床前模型显示，该通路异常激活不仅促进肿瘤细胞增殖，更通过维持癌症干细胞（CSCs）的自我更新能力，形成耐药性微环境。研究发现，GBM周边区域富含具有高迁移性和自我更新特性的CSCs，这些细胞通过分泌外泌体调控血管生成和免疫逃逸，成为复发的重要来源。

针对mTOR信号通路开发的抑制剂已进入临床阶段，但疗效存在显著差异。早期研究显示，单纯抑制mTORC1的rapamycin类似物（如sirolimus、temsirolimus）对GBM效果有限，主要归因于CSCs对传统抑制剂的适应性。例如，temsirolimus单药治疗在延长无进展生存期（PFS）方面仅显示微弱效果（平均PFS 8周），且缺乏对干细胞亚群的有效抑制。这种局限性促使研究者转向双重抑制剂开发。

新型双靶点抑制剂如Torin2和RapaLink-1通过竞争性结合mTORC1和mTORC2的ATP结合位点，同时抑制S6K磷酸化和AKT激活。临床前数据显示，Torin2能显著降低GBM干细胞的自我更新能力，其机制涉及抑制ULK1激酶活性和干扰NANOG等干细胞转录因子。值得注意的是，这类化合物在穿透血脑屏障和维持血药浓度方面具有优势，为治疗提供了新思路。

GBM治疗困境的核心在于肿瘤异质性和微环境复杂性。临床前研究揭示，mTORC2通过调控RICTOR/mSin1复合体影响细胞骨架重构，促进肿瘤侵袭。而mTORC1与AMPK的负反馈调节机制，使得单一通路抑制容易引发适应性反应。多项临床试验（如NCT00800917、NCT00335764）表明，联合抑制PI3K/mTOR通路或联合AKT/mTOR抑制剂可改善PFS，但整体生存率（OS）提升仍不显著。这可能与CSCs在周边区域的持续增殖及外泌体介导的耐药机制有关。

近年来，针对周边区域的干预策略取得突破性进展。研究发现，GBM周边组织（距肿瘤中心<2cm）存在与主瘤相似的基因组异常和mTOR信号激活特征。通过开发穿透血脑屏障的双效抑制剂（如Torin2），可有效清除周边区域的CSCs。影像组学数据显示，联合局部放疗和mTOR抑制剂可使周边组织磷酸化S6K表达降低60%，提示治疗窗口的扩大可能。

在分子机制层面，mTORC1通过调控PRAS40-GATOR1信号轴影响细胞周期，而mTORC2则通过激活PKCζ维持细胞外基质重塑。新型抑制剂MLN0128（Torin2）不仅抑制mTORC1的S6K磷酸化，还能通过稳定mSin1复合体阻断mTORC2的AKT激活。这种双重调控机制在临床前模型中展现出协同效应，使GBM球体形成减少78%，细胞迁移能力下降65%。

临床转化方面，基于分子分型的精准治疗策略正在形成。对于EGFR突变型GBM（占57%），联合EGFR抑制剂和mTOR抑制剂可产生协同效应，在NCT02583332试验中观察到PFS延长至12.8个月。而对于PTEN缺失型患者（占36%），新型PI3K/mTOR双抑制剂显示出更优疗效，其机制在于同时阻断上游PI3K激活和下游mTOR信号传导。

未来发展方向聚焦于开发智能型mTOR抑制剂。研究显示，RapaLink-1通过将rapamycin与MLN0128偶联，可同时抑制FRB域和激酶域，对存在mTOR基因突变（如FRB-FKBP1突变）的GBM亚型展现出特异性疗效。此外，靶向mTORC2的底物AKT Ser473的降解剂（如BIX01294衍生物）正在临床前研究中验证其潜力。

在干细胞干预领域，mTOR抑制剂通过双重机制发挥作用：一方面抑制自噬体形成（如AMPK/mTOR协同通路），另一方面阻断Wnt/β-catenin信号轴。最新研究证实，持续抑制mTORC1可使GBM干细胞干性标记物NANOG表达降低40%，同时诱导分化相关基因SOX2上调，为联合免疫治疗提供新靶点。

综上所述，mTOR信号通路调控网络是GBM治疗的关键突破口。未来临床研究应着重以下方向：开发血脑屏障穿透性更强的双效抑制剂；建立基于分子分型的动态治疗模型；探索mTORC2在肿瘤微环境重塑中的具体机制。这些突破将有望改变GBM"五年生存率低于5%"的现状，为患者提供更有效的治疗选择。