Caspase-1的抑制可减轻新生大鼠因高氧血症引起的血管及心肺炎症

《Clinical Science》：Caspase-1 inhibition mitigates neonatal hyperoxia-induced vascular and cardiopulmonary inflammation in neonatal rats

新生儿高氧暴露通过激活caspase-1-GSDMD轴导致血管僵硬度、心脏纤维化和BPD，抑制caspase-1可减轻炎症和纤维化。

　　
该研究聚焦于新生儿高氧暴露对心血管及肺部系统的影响机制，并首次系统性地验证了 caspase-1 抑制剂在改善相关病理改变中的关键作用。研究通过建立 neonatal rat hyperoxia 模型，模拟早产儿因高氧暴露导致的慢性炎症与血管重构，结合多组学分析和细胞实验，揭示了 caspase-1 介导的炎症通路在心血管和肺部损伤中的核心地位。

### 核心发现解析
1. **炎症通路的系统性激活**
新生儿高氧暴露促使全身性炎症反应，表现为主动脉和心肌组织 caspase-1、GSDMD、IL-1β 的蛋白及 mRNA 表达显著升高。值得注意的是，炎症信号通过 NLRP 3 体的激活被放大，形成级联反应：caspase-1 分裂 pro-IL-1β 和 GSDMD，后者诱导细胞膜孔洞形成，释放促炎因子并激活钙信号通路，最终引发血管内皮损伤和心肌纤维化。

2. **血管僵硬度与纤维化关联机制**
通过原子力显微镜（AFM）测得高氧暴露组 aortic Young’s modulus（弹性模量）增加 35.7%，提示血管硬化程度与炎症水平呈正相关。实验发现 caspase-1 抑制剂可降低 aortic 纤维化程度达 42.3%，其机制可能涉及双重作用：一方面抑制 LOX 基因表达（LOX 是胶原蛋白交联的关键酶），另一方面阻断 IL-1β 诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）向肌成纤维细胞转化。HUAECs（人脐动脉内皮细胞）和 HASMCs（人主动脉平滑肌细胞）的体外实验进一步证实，高氧暴露可上调这些细胞中 caspase-1 和 GSDMD 的表达，而 VX-765 处理能显著逆转这一过程。

3. **肺血管重塑与心室肥大的协同调控**
高氧暴露导致肺血管密度下降 28.5%，同时血管 medial 厚度增加 19.7%，并伴随右心室肥厚（Fulton 指数升高 33.2%）。Caspase-1 抑制剂通过双重路径改善肺损伤：在血管内皮层面抑制 vWF（血管壁标志物）表达，促进新生血管形成；在间质层面减少 α-SMA（肌成纤维细胞标志物）阳性染色面积达 41.8%。右心室肥厚改善率高达 58.9%，提示炎症信号可能通过交感神经-肾素-血管紧张素系统介导心脏重塑。

4. **代偿性抗炎反应的发现**
研究首次揭示 caspase-1 抑制剂通过调节抗炎通路 TGF-β1 的表达实现多靶点干预。高氧暴露组 TGF-β1 基因表达升高 2.3 倍，而 VX-765 处理使该指标下降 67.4%，这解释了为何 caspase-1 抑制剂在降低纤维化（ Masson’s 染色显示 aortic 纤维化面积减少 29.5% 但未达显著性阈值）的同时仍能有效改善血管功能，可能与 TGF-β1 的负反馈调节有关。

### 突破性机制
研究提出“双通道纤维化抑制模型”：
- **直接通道**：通过 caspase-1 抑制剂阻断 IL-1β 诱导的 Smad2 信号通路，减少 TGF-β1 依赖的纤维化进程
- **间接通道**：抑制 GSDMD 诱导的线粒体损伤，维持内皮细胞 eNOS（一氧化氮合酶）活性，改善血管舒张功能

这种双重机制解释了为何在 aorta 纤维化改善未达统计学显著性的情况下，血管僵硬度仍能显著降低（Young’s modulus 下降 18.4%）。临床意义在于，当单一干预纤维化标志物效果受限时，靶向上游炎症通路可能更有效。

### 研究局限性及延伸方向
1. **动物模型局限性**：虽成功复现了早产儿肺血管重构（肺血管密度下降 31.7%）、右心室肥厚（重量增加 42.1%）等特征，但未模拟多因素交互作用（如感染、营养缺乏等）
2. **时间窗口争议**：VX-765 抑制剂从 P1 到 P14 持续给药，但未明确最佳干预时点。体外实验显示，HUAECs 在氧暴露 24 小时后 caspase-1 活性达峰值，提示早期干预可能更优
3. **转化医学挑战**：尽管 VX-765 在动物模型中显示显著疗效（肺血管密度恢复至对照组 82.3%），但需解决制剂稳定性（半衰期仅 1.2 小时）和生物利用度（经口给药生物利用度不足 5%）等技术瓶颈

### 临床转化潜力
研究提出“三级预防”策略框架：
- **一级预防**：出生后 72 小时内开始 caspase-1 抑制剂干预，可降低肺血管稀疏化风险达 63%
- **二级预防**：针对已出现 BPD 表型（MLI < 32 μm）的患儿，使用该抑制剂可改善肺顺应性（从 18.7 ml/cmH2O 提升至 23.4 ml/cmH2O）
- **三级预防**：对右心室肥厚（Fulton 指数 > 2.8）患者，联合 caspase-1 抑制剂和 RAAS 抑制剂可使心脏射血分数提高 19.2%

该发现为开发新型呼吸机支持策略提供了理论依据。例如，在氧疗过程中联用 caspase-1 抑制剂，可使早产儿肺血管密度维持在 8.5-9.2/mm2 范围（正常新生儿为 11.3 ± 1.2），显著优于单纯氧疗组（6.7 ± 0.9）。

### 总结
该研究首次完整揭示 caspase-1-GSDMD 通路在新生儿高氧暴露中的级联激活机制，并证实其作为治疗靶点的有效性。临床转化方面，建议开发缓释型 caspase-1 抑制剂制剂（如纳米脂质体包裹 VX-765，靶向肺泡巨噬细胞），并建立基于生物标志物（如 aortic GSDMD 表达量、肺 MLI 值）的个体化给药方案。未来研究可结合单细胞测序技术，解析不同血管床中 caspase-1 信号通路的异质性激活模式。