《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：AdipoRon ameliorates anxiety- and depression-like behaviors in chronic restraint-stressed mice via AMPK-PPARα-BDNF-TrkB signaling
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研究探讨AdipoRon通过AMPK-PPARα和BDNF-TrkB信号通路缓解慢性束缚应激（CRS）小鼠抑郁样行为的作用。结果显示CRS导致焦虑抑郁样行为、皮质酮升高、海马区AdipoR2和突触蛋白下降，而AdipoRon预处理可逆转这些变化，且TrkB拮抗剂可阻断其效应，证实BDNF-TrkB通路的关键作用，提出AdipoR2为抗抑郁治疗新靶点。
叶莉|韩守萌|谢婷婷|宋坤|曾伟业|王汉兵|胡成元|张志静|桥本健二|马莉|谢海辉
中国广东省东莞市南方医科大学第十附属医院（东莞人民医院）麻醉科，523000
摘要
抑郁症是一个重大的全球健康负担，现有的治疗方法受到发病延迟和疗效不充分的限制，这突显了开发新型、基于机制的疗法的必要性。慢性束缚应激（CRS）会引发与抑郁症相关的行为、激素和突触变化，但脂联素信号通路的作用仍不清楚。本研究探讨了脂联素受体激动剂AdipoRon是否通过脑源性神经营养因子（BDNF）/肌动蛋白受体激酶B（TrkB）信号通路，在接受14天CRS处理的小鼠中产生抗抑郁作用。CRS导致了类似焦虑和抑郁的行为、血浆皮质酮水平升高、循环脂联素减少，并选择性降低了海马区的脂联素和脂联素受体2（AdipoR2）的表达，同时CA3区和齿状回（DG）的PSD-95和GluA1也有所减少。AdipoRon治疗（20 mg/kg，第8-14天）防止了行为缺陷，使皮质酮和脂联素水平恢复正常，并恢复了海马区以及CA3区和DG区的AdipoR2、PSD-95和GluA1的表达。AdipoRon还逆转了CRS引起的海马区磷酸化AMPK（p-AMPK）、PPARα、BDNF和磷酸化TrkB（p-TrkB）的下降，其中p-AMPK/AMPK和PPARα的水平与BDNF呈正相关。免疫荧光检测证实了CA3区和DG区BDNF的恢复。重要的是，预先使用TrkB拮抗剂ANA-12可以消除AdipoRon的行为、激素和分子效应，表明其作用依赖于BDNF–TrkB的激活。这些发现表明AdipoRon通过海马区的AdipoR2–AMPK–PPARα–BDNF–TrkB信号通路缓解了CRS引起的损伤，突显了AdipoR2作为慢性应激下抑郁症治疗的有希望的目标。
引言
抑郁症影响着全球超过2.8亿人——占全球人口的近5%——由于其高发病率、慢性病程和严重的功能障碍，它仍然是全球疾病负担的主要因素（WHO，2023年）。已经提出了多种假设来解释其病理生理机制，包括单胺失衡、神经营养因子缺乏、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、突触可塑性受损、炎症信号传导以及肠道-大脑轴功能障碍（Chang等人，2022年；Duman和Aghajanian，2012年；Hashimoto，2015年；Keller等人，2017年；Liu等人，2023年；Ma等人，2025年；Miller和Raison，2016年；Ohgi等人，2015年；Pariante和Lightman，2008年；Zhang等人，2016年）。然而，这些假设尚未提供明确的生物标志物或完全预测模型。因此，基于单胺的抗抑郁药通常需要几周时间才能见效，只有不到一半的患者能够达到缓解，且仍有相当一部分患者对治疗产生耐药性（TRD）。这些局限性凸显了迫切需要快速起效、基于机制和个性化的治疗策略（Hashimoto，2019年）。
脂联素是一种由脂肪细胞产生的激素，在生理条件下可提高胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化，并具有抗炎和保护内皮的作用（Esmaili等人，2020年；Nguyen，2020年）。在肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病中，脂联素水平降低，导致全身炎症、代谢紊乱和心血管风险增加（Han等人，2007年；Kawano和Arora，2009年；Shimada等人，2004年）。值得注意的是，这些代谢性和心血管疾病常常与抑郁症同时发生（B?descu等人，2016年；Chrysohoou等人，2018年；Khawagi等人，2024年；Milaneschi等人，2019年；Zeng等人，2025年）。
抑郁症患者的脂联素水平降低，这与症状严重程度呈负相关（Lehto等人，2010年；Leo等人，2006年；Narita等人，2006年），而在长期暴露于社会挫败应激的小鼠中，脂联素水平下降与社交互动减少有关（Liu等人，2012年）。研究表明，脂联素通过AdipoR1在5-羟色胺能神经元上的信号传导以性别依赖的方式调节类似抑郁的行为（Li等人，2021年）。此外，小分子AdipoR激动剂AdipoRon在啮齿动物模型中表现出抗抑郁作用（Nicolas等人，2018年）。然而，AdipoRon的抗抑郁机制尚未完全阐明。
鉴于脑源性神经营养因子（BDNF）及其受体TrkB在抑郁症病理生理学中的重要作用（Castrén和Monteggia，2021年；Hashimoto等人，2004年，2010年；He等人，2022年；Nestler等人，2002年；Wang等人，2022年；Zhang等人，2016年），本研究探讨了AdipoRon在慢性束缚应激（CRS）小鼠中的抗抑郁作用是否涉及AMPK–PPARα信号通路和BDNF–TrkB的激活。我们首先评估了行为表现、血浆皮质酮水平和脂联素水平，以及海马区和前额叶皮质（PFC）中的脂联素受体和突触蛋白表达。然后研究了AdipoRon对这些参数的影响，包括BDNF和TrkB的表达，最后测试了使用TrkB抑制剂ANA-12预处理是否可以消除CRS处理小鼠的AdipoRon行为效应。
实验方法
动物
使用8周大的C57BL/6雄性和雌性小鼠（20–25克；广东智源生物制药科技有限公司，广州，中国）。动物饲养在22±2°C的环境中，光照周期为12小时/天（07:00至19:00），可自由获取食物和水。所有实验均获得了广东莱迪生物医学研究所实验室动物护理和伦理委员会的批准（批准编号2024042-2），并遵循了美国国立卫生研究院的相关指南。
CRS在雄性小鼠中诱发类似焦虑和抑郁的行为，并改变血浆皮质酮和脂联素水平
接受14天CRS处理（每天4小时；图1A）的雄性C57BL/6小鼠与对照组相比体重显著减轻（图1B），而在开放场测试（OFT）中的总行走距离保持不变（图1C–S1A）。CRS减少了OFT中的停留时间（图1D–S1A），增加了静止时间（FST，图1E）和TST（图1F），并降低了蔗糖偏好（SPT，图1G），表明出现了类似焦虑和抑郁的行为。
与应激反应一致，CRS提高了血浆
讨论
本研究的主要发现如下：（1）14天的CRS处理引发了类似焦虑和抑郁的行为——表现为停留时间减少、FST和TST中的静止时间增加以及蔗糖偏好降低，同时伴有体重减轻、血浆皮质酮水平升高和循环脂联素水平降低。CRS还选择性降低了海马区的脂联素和AdipoR2的表达（而AdipoR1未受影响），并减少了PSD-95和GluA1的水平。类似的突触缺陷也出现
作者贡献声明
曾伟业：撰写 – 审稿与编辑，实验设计。王汉兵：撰写 – 审稿与编辑，资源获取。宋坤：撰写 – 审稿与编辑，实验设计。谢海辉：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金争取。叶莉：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，数据可视化，项目管理，方法学设计，实验实施，概念构思。韩守萌：撰写 – 审稿与编辑，初稿撰写，数据可视化，方法学设计，
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金会（资助对象HX：2023A1515012456；LM：2023A1515110107和2025A1515010554）和广东省医学研究基金会（资助对象HX：A2024387）的支持。我们使用了AI工具ChatGPT来提高文本的可读性。
