综述：核受体与天然倍半萜类化合物的相互作用：从临床前机制到治疗潜力

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Nuclear receptors meet natural sesquiterpenes: From preclinical mechanisms to therapeutic potential

核受体（NRs）是广泛参与癌症、免疫等疾病的关键调控因子，植物来源的倍半萜类化合物因其结构多样性、良好安全性和多靶点特性，成为NR靶向治疗的重要资源。本文综述了倍半萜通过激活或抑制NRs调控基因表达的具体机制，列举了多种具有抗肿瘤、抗炎等作用的天然倍半萜实例，并分析了当前面临的资源稀缺性、药代动力学缺陷等挑战，提出通过结构优化和合成生物学技术推动其临床转化。

　　

聂振宇|肖佳彤|胡明辉|童世宇

中南大学湘雅医院泌尿外科，中国长沙410008

摘要

核受体（NRs）是一类配体激活的转录因子，自从被发现以来由于其广泛的调控作用而在多种生物过程中得到了广泛研究。植物来源的天然倍半萜类化合物种类繁多，具有独特的生物活性；因此，天然倍半萜类化合物为药物研究和开发提供了一个稳定的化合物库。我们研究了越来越多的证据，表明特定的植物来源倍半萜类化合物可以作为NRs的强效调节剂。我们重点介绍了在体外和体内实验中这些倍半萜类化合物通过与特定NRs相互作用而发挥治疗作用的例子。此外，本文综述了天然倍半萜类化合物作为NR靶点药物的独特优势和治疗潜力，强调了它们的结构多样性、通常良好的安全性、多靶点潜力以及天然来源。最后，我们讨论了充分利用植物倍半萜类化合物在开发新型NR靶点药物方面的当前挑战和前景。本综述揭示了天然倍半萜类化合物作为针对NR通路的创新药物丰富来源的巨大潜力。

引言

核受体（NRs）是一类位于细胞核内的受体超家族。它们通过外部配体激活，使细胞能够响应环境刺激并适应变化。此外，它们通过直接结合DNA来调节基因表达，从而发挥转录因子的作用。自从40年前首次克隆出人类核受体——糖皮质激素受体（GR）（Govindan等人，1985年）以来，这一家族迅速扩展到了48个成员。在NR研究的第五个十年之初，研究方向发生了转变：研究人员不再专注于发现新的NRs，而是更加深入地研究现有NRs的机制，例如解析其分子结构或使用精确的基因敲除技术，这可能有助于更好地促进药物开发和临床应用。鉴于NRs参与了与癌症特征相关的多种生物过程（Hanahan，2022年），针对NRs的抗癌治疗概念自然而然地出现了。重要的是，NRs是理想的治疗靶点，因为它们的配体可以很容易地被天然分子或人工设计的小分子模拟（Cheng等人，2019年）。这些分子被称为NR调节剂（NRMs），能够精确地操纵NRs以调节生物功能或病理过程。前列腺癌的抗雄激素治疗就是一个典型的例子（Desai等人，2021年）（见表1、表2）。

倍半萜类化合物是一类广泛存在于植物、昆虫和微生物中的有机化合物；它们的结构特征是含有三个异戊二烯单元，因此含有十五个碳原子。天然存在的倍半萜类化合物通常以氧化形式存在，如内酯、醇、酸、醛和酮（Uzun等人，2025年）。植物来源的天然倍半萜类化合物种类繁多，具有独特的生物活性；因此，它们为药物研究和开发提供了一个稳定的化合物库。此外，长期以来已有报道指出天然倍半萜类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗炎和调节代谢的作用（Han等人，2024年；Sut等人，2018年）。NRs具有广泛的功能，深度参与了癌症、免疫和炎症反应以及物质代谢等多个方面（Niu和Tang，2022年；Yang等人，2021年）；这与天然倍半萜类化合物的功能活性相吻合。因此，本文简要介绍了NRs的结构和功能，并介绍了一系列植物来源的天然倍半萜类化合物；这些倍半萜类化合物可以通过多种机制与NRs相互作用，从而调节多种生物过程。

部分摘录

NR结构

NR家族成员具有四个保守的结构域（图1A）：1. 一个长的、无序的N端结构域（NTD），其中包含激活功能-1（AF-1）区域，该区域与共调节蛋白相互作用（Du等人，2025年；Lavery和McEwan，2005年）。NTD还通过可变剪接产生不同形式（Jin等人，2025年），并且是翻译后修饰的热点区域（例如磷酸化、乙酰化和SUMO化）（Anbalagan等人，2012年）。2. 一个高度保守的...

倍半萜类化合物与NRs

尽管天然倍半萜类化合物种类繁多且结构多样，但它们的基本结构单元是异戊二烯二磷酸（IPP）及其异构体二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）（Sallaud等人，2009年）。一方面，丙酮酸通过甲基赤藓糖磷酸（MEP）途径转化为DMAPP（图2A）；另一方面，乙酰辅酶A通过甲瓦龙酸（MVA）途径转化为IPP（图2B）。IPP和DMAPP可以通过异戊二烯二磷酸delta-异构酶相互转化...

讨论

针对NRs的疗法已经取得了显著的临床成功，例如ATRA治愈急性早幼粒细胞白血病、乳腺癌的内分泌疗法以及前列腺癌的抗雄激素治疗（Lin和Winer，2008年）。然而，这种策略面临两个关键挑战：首先，在ER阳性的转移性乳腺癌中常常会出现治疗耐药性——值得注意的是，只有约10%的耐药病例是由于ER表达丧失引起的（Miller等人，2011年）...

未来展望

尽管如此，天然倍半萜类化合物的临床转化仍面临一些相互关联的限制。资源稀缺是一个关键挑战，例如青蒿素是从产量较低的青蒿中提取的——有限的天然产量加上地理和气候敏感性严重限制了其大规模生产（Zhao等人，2022年）。药代动力学方面的不足也阻碍了进展，表现为口服效果不佳...

结论

天然产物来源的倍半萜类化合物在对抗人类疾病方面发挥了重要作用，体现了植物来源成分的治疗潜力。然而，大多数倍半萜类化合物候选药物仍处于临床前开发阶段，只有少数进入临床试验。值得注意的是，针对NRs的研究在这些试验中几乎不存在——鉴于NRs在多种病理过程中的重要作用，这是一个明显的差距。

CRediT作者贡献声明

聂振宇：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、数据可视化、资金筹集、概念构思。肖佳彤：数据可视化、数据管理。胡明辉：软件使用、资源获取。童世宇：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、资金筹集。

出版同意

本出版物中呈现的所有数据均已去标识化，不包含个人身份信息。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（8220103844）、中国博士后科学基金（2024M753688）、CPSF博士后奖学金计划（编号GZC20233176）以及湖南省自然科学基金（2025JJ60798）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。