《Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International》：Tumor micronecrosis is a marker of poor prognosis of hepatocellular carcinoma after liver resection
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肝细胞癌（HCC）术后复发与肿瘤微坏死状态相关，微坏死组更易出现外肝复发、多灶性复发及预后不良。研究纳入938例初次肝切除术患者，其中340例复发接受二次手术。结果显示，原发肿瘤微坏死显著降低无复发生存率（P=0.002），但复发后微坏死状态对生存无预测价值（P=0.138）。独立预后因素包括早期复发、多结节复发、治疗方式及原发肿瘤微坏死。构建的预后模型C-index为0.753。
王阳阳|孙菊辉|葛宏斌|刘苗瑜|陈超|孙凯|梁廷波|张琪
中国浙江省杭州市浙江大学医学院第一附属医院肝胆胰外科，邮编310003
摘要
背景
肿瘤微坏死是肝细胞癌（HCC）的一个特征，可能反映肿瘤的特性和患者的预后。然而，肿瘤微坏死对HCC复发模式的具体影响仍不清楚。本研究旨在探讨肿瘤微坏死对HCC复发模式的影响，特别是肝切除术后的变化。
方法
研究纳入了2014年6月至2019年10月期间接受R0肝切除术的938例原发性HCC患者。2014年11月至2021年10月期间，340例复发患者接受了第二次R0切除术。对原发性（938例）和复发性（340例）肿瘤的微坏死进行了评估。分析了复发模式和预后，并使用Cox回归分析确定了独立的预后因素。随后构建了预测肝切除术后肿瘤复发和预后的诺模图。
结果
随访期间，400例（42.6%）患者出现HCC复发。肿瘤微坏死独立影响无复发生存（P = 0.002）。在微坏死（+）患者中，观察到更高的肝外复发率、多发性肿瘤、升高的白蛋白-胆红素分级、晚期巴塞罗那临床肝癌分期以及升高的甲胎蛋白水平。此外，更多的微坏死（-）患者在复发后接受了第二次R0切除术（P = 0.017），这导致该组的术后预后更好（P < 0.001）。近一半的复发HCC患者的微坏死评分发生了变化。原发性病变中的微坏死与患者复发后的不良预后显著相关（P = 0.006），而在第二次R0切除术后复发的患者中未观察到显著关联（P = 0.138）。此外，早期复发、多灶性复发、肝内和肝外复发肿瘤以及治疗方式被确定为独立的预后因素。开发的诺模图的患者生存一致性指数为0.753。
结论
具有肿瘤微坏死的HCC患者复发风险增加，复发模式更为侵袭性，预后较差。值得注意的是，原发性HCC和复发性HCC之间的微坏死状态往往不同。然而，只有原发性肿瘤的微坏死状态对患者预后具有预测价值。
引言
肝切除术是早期肝细胞癌（HCC）的首选治疗方法[1]。尽管如此，HCC复发仍然是一个普遍问题，在根治性切除后5年内约有70%的病例发生复发[2]。深入了解HCC的复发模式和复发后的预后决定因素至关重要。术后需要早期和持续的监测，特别是对于复发高风险个体[3]。
先前的研究表明，影响肿瘤复发后患者结局的大多数变量与原发性肿瘤有关[4]。然而，某些复发HCC的参数，包括血管侵犯、血清甲胎蛋白（AFP）水平和复发时间，被确定为独立的预后因素[[4], [5], [6], [7]]。HCC表现出显著的肿瘤内和肿瘤间空间和时间异质性[8,9]。全面描述复发模式对于探索HCC的性质和辅助临床决策至关重要。与原发性HCC相比，复发HCC的微环境显示出调节性T细胞减少和先天样分化CD8+ T细胞增加[10]。尽管如此，复发HCC显示出与原发性肿瘤相似的脱氧核糖核酸甲基化模式，表明其主要由原发性病变中的癌干细胞发展而来[11]。此外，分子亚型分类影响原发性HCC和复发HCC之间的相似性[12]，突显了两者之间的复杂关系。
在HCC中，肿瘤微坏死已成为近期研究的重点，可以在显微镜下轻松检测到切除标本中的微坏死[13]。流行病学数据显示，25%-50%的HCC病例存在肿瘤坏死[14]。肿瘤坏死在各种实体瘤中都很常见，可能是由于肿瘤细胞快速生长导致的肿瘤内缺氧所致。它被认为是肺癌、肾癌和结直肠癌不良预后的指标[[15], [16], [17], [18]]。最近的研究发现，HCC中的肿瘤微坏死与恶性程度增加和免疫抑制有关，影响术后经导管动脉化疗栓塞（TACE）的临床疗效[13,19]。尽管对原发性HCC进行了大量研究，但肿瘤微坏死在复发HCC中的存在和影响仍不清楚。原发性病变中的微坏死状态向复发病变的传递尚未得到探索。
本研究旨在探讨1）原发性HCC微坏死如何影响R0切除术后的结局；2）微坏死在第二次R0切除术后复发HCC中的作用。
研究人群
研究人群
研究对象为2014年6月至2019年10月在浙江大学医学院第一附属医院接受原发性HCC肝切除术的患者，其中复发HCC的患者被选为后续分析对象。通过电子病历检索患者数据。纳入标准如下：（i）病理学确诊的HCC，初始治疗为R0切除术；（ii）术后发生HCC复发
基线特征
研究共纳入938例接受根治性切除的原发性HCC患者。人口统计学和临床病理学参数见表1。在初始队列中，436例患者有肿瘤微坏死，502例患者没有。中位随访时间为54.8个月。随访期间，400例（42.6%）患者出现复发，1年、3年和5年的无复发生存率分别为82.7%、66.0%和55.8%。更多患者（213/436，48.9%）在
讨论
在这项大规模的队列研究中，重点关注了HCC切除后的复发动态。分析研究中引入的一个重要方面是病理坏死的研究，它作为肿瘤恶性的指标。原发性肿瘤微坏死可归因于慢性炎症，可能导致随后的血管生成、基质生成和上皮促进等过程，从而促进肿瘤生长[31,32]。虽然肿瘤微坏死已经
作者贡献声明
王阳阳：数据整理、研究、方法学、初稿撰写。孙菊辉：数据整理、研究、初稿撰写。葛宏斌：研究、方法学、初稿撰写。刘苗瑜：数据整理、研究。陈超：数据整理、研究。孙凯：方法学、资源协调。梁廷波：资金筹集、项目管理、监督。张琪：概念构思、资金筹集、监督、审稿与编辑。
资助
本研究得到了国家重点研发计划（2020YFA0804300/2020YFA0804301）和中国国家自然科学基金（82188102和82473461）的资助。
伦理批准
本研究获得了浙江大学医学院第一附属医院伦理委员会（IIT20221215A）的批准。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》的原则。
