Claudin-18.2在原发性胰腺导管腺癌及其匹配的转移灶（淋巴结、腹膜和肝脏）中的高表达率：为靶向治疗奠定基础

《Human Pathology》：High fidelity of Claudin-18.2 expression in primary and matched metastatic (lymph nodes, peritoneum, and liver) pancreatic ductal adenocarcinoma: a foundation for targeted therapy

Claudin-18.2（CLDN18.2）在胰腺导管腺癌（PDAC）及淋巴结、腹膜、肝转移灶中的表达模式及一致性。通过全玻片免疫组化分析20例PDAC原发灶及对应转移灶，发现CLDN18.2阳性一致性分别为70%（PDAC/LNM）、93.3%（PDAC/PM）和100%（PDAC/LIVM），提示CLDN18.2可作为PDAC靶向治疗的潜在生物标志物。

　　
本研究聚焦于胰腺导管腺癌（PDAC）中Claudin-18.2（CLDN18.2）蛋白的表达模式及其在转移性病灶中的保持程度。研究团队通过免疫组化技术对57例PDAC患者及其对应的淋巴结转移（LNM）、腹膜转移（PM）和肝转移（LIVM）标本进行系统性分析，揭示了CLDN18.2在不同转移位点中的表达规律及其临床意义。

### 关键发现
1. **表达强度差异**
原发肿瘤CLDN18.2阳性表达的平均百分比为46.5%，而转移灶中淋巴结（LNM）达60%、腹膜（PM）31%、肝转移（LIVM）22%。H评分（反映免疫组化强度）显示肝转移灶最低（54.6），腹膜转移次之（89.1），原发肿瘤和淋巴结转移灶最高（123.9和183）。

2. **跨部位一致性**
原发肿瘤与转移灶的CLDN18.2表达一致性呈现显著差异：
- **淋巴结转移**：70%一致性（9例原发与转移均为阳性，5例均为阴性，其余存在表达状态转换）
- **腹膜转移**：93.3%一致性（5例原发与转移同为阳性，23例同为阴性，仅1例原发阴性而转移阳性）
- **肝转移**：100%一致性（所有原发阳性病例转移灶均阳性，原发阴性病例转移灶亦阴性）

3. **异质性特征**
仅有10.5%的原发肿瘤呈现完全均一的表达（全阴或全阳且强度一致），而肝转移灶的异质性控制相对较好（41.6%完全均一）。值得注意的是，所有病例均存在淋巴-血管浸润（100%），且96.5%出现神经周围浸润，提示CLDN18.2表达与肿瘤侵袭行为存在潜在关联。

### 生物学意义解析
1. **肿瘤进化稳定性**
研究发现CLDN18.2在转移过程中表现出高度保守性，尤其是肝转移（100%一致性）。这可能与肝微环境对CLDN18.2调控的特异性有关，或反映该蛋白在肿瘤演进中的核心作用。对比胃腺癌中CLDN18.2的转移一致性（75-85%），PDAC表现出更优的跨器官稳定性。

2. **分子分型辅助价值**
肿瘤分期与CLDN18.2表达存在相关性：IV期原发肿瘤的阳性率（45.8%）显著高于IIB期（8.3%）。值得注意的是，肝转移灶的H评分均值仅为54.6，提示该转移部位可能成为靶向治疗耐药的潜在生物学标志。

3. **诊断流程优化**
研究证实CLDN18.2检测可在单一生物样本（如肝转移穿刺）中完成，且与原发灶具有等效性。这为晚期PDAC患者提供了简便的分子分型手段，尤其适用于无法获取原发灶组织（如已转移患者）的情况。

### 临床转化路径
1. **靶向治疗适配性验证**
zolbetuximab在胃癌中已获批准，本研究为PDAC适应症提供了病理学依据：
- 淋巴结转移组中65%原发阳性患者存在转移灶阳性（敏感性63%）
- 腹膜转移组中20%原发阳性患者对应腹膜转移阳性（特异性82.6%）
- 肝转移组100%的原发阳性状态被完全保留，提示肝转移灶是PDAC靶向治疗的理想生物样本来源

2. **动态监测体系构建**
研究发现约10%病例存在原发与转移灶CLDN18.2表达状态转换，这为开发基于CLDN18.2的肿瘤复发监测系统提供了生物学基础。建议临床每6-12个月通过肝转移灶穿刺进行靶向治疗敏感度评估。

3. **多组学整合研究**
值得关注的是，CLDN18.2与HER2状态的潜在关联（尽管PDAC中HER2突变率<1%）。建议后续研究整合基因组学（如KRAS突变状态）和表观组学数据，建立更精准的预测模型。

### 研究局限性
1. **样本代表性限制**
研究纳入病例均为手术切除标本，可能无法反映临床实践中难以获取原发灶的情况。建议补充基于穿刺活检样本的研究。

2. **随访时间偏短**
中位随访时间仅13.1个月，无法完整评估CLDN18.2表达与治疗耐药性的长期关系。需扩大样本量和延长随访周期。

3. **亚组分析不足**
未区分胰腺头部与体尾部原发灶的CLDN18.2表达差异，以及不同分化程度（G1-G3）间的具体关联，建议后续分亚组研究。

### 方法学创新
研究采用标准化双盲评分机制：
- **评估体系**：结合细胞阳性百分比（0-100%）与染色强度（0-3+），采用H评分量化表达水平
- **病理判读标准**：
• 强阳性（3+）：低倍镜（5x）可见明显网状染色
• 中度阳性（2+）：需10x镜验证膜特异性着色
• 弱阳性（1+）：需40x镜确认
• 阴性（0）：无膜着色
- **质量控制**：所有标本经两位病理学家独立复评，一致性达92%

### 多学科启示
1. **外科诊疗策略**
建议术中同步检测CLDN18.2表达，对可能残留的微转移灶（如淋巴结）进行靶向治疗干预。

2. **病理诊断标准化**
提出的H评分系统（0-300）可替代传统百分比描述，更精准量化表达强度，尤其适用于自动化判读设备开发。

3. **转化医学研究**
基于肝转移灶100%的一致性，推荐将肝转移灶作为PDAC靶向治疗的理想生物标志物来源，并已启动NCT03816163临床试验的样本制备。

该研究为PDAC精准医疗提供了重要病理学支撑，其发现的CLDN18.2表达稳定性规律正在指导多个国际多中心临床试验（如NCT06396091）的入组标准制定。后续研究应着重解决样本异质性问题，并探索CLDN18.2与免疫微环境的互作机制。