鞘脂代谢产物鞘氨醇通过NLRP3炎性体介导的代谢-炎症相互作用，发挥抗高血压作用

《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》：The Sphingolipid Metabolite Sphingosine Protects Against Hypertension by Targeting Metabolic-Inflammatory Crosstalk via the NLRP3 Inflammasome

SPH通过抑制NLRP3炎症小体通路减轻炎症和氧化应激，改善AngII诱导的高血压及心血管损伤，并验证其剂量依赖性疗效。研究结合代谢组学发现高血压患者sphinganine升高，提示SPH代谢失衡，通过动物模型和体外实验证实SPH抑制NLRP3激活、减少IL-1β/IL-18释放，并调节ROS和ER应激。

　　
高血压作为全球范围内的重要公共卫生挑战，其病理机制与多种代谢异常和炎症通路密切相关。近年来， sphingosine（SPH）这一 sphingolipid 代谢关键产物在心血管疾病中的调控作用受到广泛关注。一项由昆明医科大学延安附属医院心血管外科重症监护室团队主导的多学科研究，通过整合临床代谢组学与动物模型实验，系统揭示了SPH通过抑制NLRP3炎症小体介导的炎症反应和氧化应激，改善高血压及其并发症的全新作用机制。该研究为高血压治疗提供了从分子机制到临床转化的完整证据链，相关成果发表于国际心血管领域权威期刊。

一、研究背景与核心发现
高血压患者普遍存在 sphingolipid 代谢紊乱，特别是其前体物质sphinganine（SA）的异常积累与SPH的减少形成显著相关性。这种代谢失衡导致NLRP3炎症小体持续激活，引发心肌细胞凋亡、血管平滑肌细胞增殖和内皮功能障碍。研究创新性地发现，外源性SPH治疗可显著降低血压，改善心脏肥大和血管纤维化，其效果与特异性NLRP3抑制剂MCC950具有可比性。这一发现突破了传统认知中SPH作为炎症触发因子的局限，揭示了其在特定病理微环境中的保护作用。

二、研究设计与方法创新
研究采用"临床发现-机制验证"的双向验证模式：
1. 临床前代谢组学分析：对75例云南地区高血压患者和健康对照进行非靶向液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）检测，发现sphinganine/sphingosine比值显著升高（p<0.001），提示desmin酶活性降低导致SPH合成受阻。
2. 动物模型构建：采用AngII持续输注建立高血压小鼠模型，通过梯度剂量SPH（3.6-10.8mg/kg/d）和阳性对照药MCC950，建立剂量-效应关系研究模型。
3. 体外机制验证：利用HUVECs构建AngII诱导的炎症模型，结合CCK-8细胞活力检测、Western blot、免疫荧光和电子显微镜观察，多维度验证SPH的作用机制。

三、关键科学发现
1. 代谢瓶颈假说
临床数据显示高血压患者SA/SPH比值达1.8:1（健康组0.9:1），结合LC-MS发现SPH及其代谢物在高血压组显著降低。该发现支持"代谢瓶颈"假说：AngII通过激活NLRP3炎症小体，导致ER应激和线粒体功能障碍，抑制desmin酶活性→SA积累→SPH合成减少→炎症持续放大，形成恶性循环。

2. 多靶点保护机制
（1）炎症调控：SPH显著降低心肌组织NLRP3、ASC和c-Caspase-1蛋白表达（降幅达60-80%），使IL-1β和IL-18水平下降75%以上。机制研究显示SPH通过抑制NF-κB信号通路（p-PI3K/AKT通路激活）阻断炎症级联反应。
（2）氧化应激缓解：SPH使心肌SOD1活性提升2.3倍，MDA水平降低58%，同时通过调节谷胱甘肽代谢相关酶（GPX4、TRX）活性，构建抗氧化保护网。
（3）细胞凋亡调控：显著降低BAX/c-Bax比值（从1.8降至0.6），同时提升BCL2表达量达3倍，有效抑制心肌细胞程序性死亡。

3. 系统性保护效应
（1）血压调控：SPH低剂量组（3.6mg/kg）即可使 AngII诱导的高血压小鼠收缩压降低18mmHg（p<0.01），且剂量效应曲线显示10.8mg/kg时降压效果达峰值（降幅32%）
（2）器官保护：心脏质量减轻率达27%，主动脉胶原沉积减少45%，血管弹性系数提升1.8倍
（3）内皮功能改善：NO生物利用度恢复至对照组的82%，ET-1水平下降60%，血管内皮舒张功能（ZF）评分提升40%

四、机制解析与临床意义
1. NLRP3炎症小体调控轴
SPH通过双重机制抑制炎症小体激活：①直接竞争性抑制NLRP3的活性位点，阻止其与GSDMD相互作用；②诱导PBX1/PUZ domain-containing protein 1（PDCD1）表达，促进ASC泛素化降解。该作用在mice和HUVECs中均得到验证，且效果与MCC950相当（EC50值分别为0.5μM和1.2μM）。

2. 氧化应激与ER应激的协同调控
SPH干预组显示：①线粒体膜电位恢复至对照组的78%；②内质网应激标志物GRP78下降62%；③ROS生成量降低至AngII组的35%。这种多靶点抗氧化机制可能通过激活Nrf2/ARE通路介导。

3. 心肌代谢重编程
研究首次揭示SPH通过激活PI3K/AKT通路（p-AKT水平提升2.1倍）改善心肌能量代谢：
- 糖酵解关键酶PKM2表达量增加40%
-线粒体氧化磷酸化效率提升28%
- 心肌细胞ATP水平恢复至正常值的92%

五、临床转化潜力
1. 指标发现：建立SPH代谢组学检测模型，其AUC值达0.91，可区分高血压患者与健康人群（敏感性82%，特异性89%）
2. 联合用药策略：SPH与ACEI类药物联用可产生协同效应，使心室重量指数降低量提升35%
3. 递送系统优化：采用DSP@SPH纳米载体（粒径<200nm）可显著提高SPH生物利用度（从12%提升至68%）

六、研究局限与展望
1. 代谢动态监测不足：仅检测基线及干预后14天样本，未建立长期代谢追踪模型
2. 作用靶点尚未完全明确：SPH可能通过抑制mTORC1（p-S6降低32%）和激活 AMPK 两条通路协同作用
3. 人体试验待开展：需进行多中心临床试验（计划样本量1200例，随访3年）

该研究首次系统阐明SPH在高血压病理进程中的"代谢-炎症-氧化应激"三轴调控作用，为开发新型抗高血压药物提供了理论依据。建议后续研究应重点探索：①SPH与mTOR信号通路的互作机制；②基于肠道菌群代谢SPH的肠肝轴调控；③纳米递送系统的临床转化应用。这些方向将有助于建立更精准的SPH治疗策略，为高血压管理开辟新路径。