FBP1/HIF-1α轴介导巨噬细胞的代谢重编程，并可作为动脉粥样硬化的诊断生物标志物

《International Immunopharmacology》：FBP1/HIF-1α Axis mediates macrophage metabolic reprogramming and serves as diagnostic biomarkers in atherosclerosis

动脉粥样硬化（AS）斑块巨噬细胞代谢重编程受FBP1/HIF-1α轴调控，临床样本及高脂饮食小鼠模型显示FBP1/HIF-1α表达升高，抑制FBP1加剧代谢紊乱并促进炎症，其机制为FBP1直接抑制HIF-1α表达，该轴可作为AS诊断标志物及治疗靶点。

　　
动脉粥样硬化（AS）作为全球心血管疾病的主要致病因素，其病理机制与巨噬细胞代谢重编程存在密切关联。近年来研究发现，代谢途径的异常调控在AS斑块形成过程中发挥关键作用，特别是糖酵解增强和三羧酸循环（TCA）功能受损导致的能量代谢失衡。本研究聚焦于糖异生关键酶FBP1与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的交互作用，揭示了两者共同调控巨噬细胞代谢重塑的分子机制，为AS的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

在临床样本分析中，研究发现AS患者外周血单核细胞（PBMCs）及血清中FBP1和HIF-1α表达水平显著升高。ROC曲线分析显示，这两项指标对AS的诊断敏感性和特异性均达到较高水平，提示其作为生物标志物的潜力。动物实验进一步验证了这一发现：高脂饮食诱导的ApoE?/?小鼠模型中，主动脉斑块组织内FBP1和HIF-1α mRNA及蛋白表达量均显著上调。体外实验观察到，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激的RAW264.7巨噬细胞模型中，过表达FBP1可有效抑制乳酸生成、活性氧（ROS）释放和脂滴堆积，而抑制FBP1则加剧这些代谢异常。

机制研究揭示，FBP1通过直接与HIF-1α相互作用抑制其表达。当FBP1活性被抑制时，巨噬细胞内HIF-1α的积累导致缺氧响应基因（如血管内皮生长因子VEGF、葡萄糖转运蛋白GLUT1等）过度表达，从而加重糖酵解和炎症反应。这种负反馈调控机制表明，FBP1在维持巨噬细胞代谢稳态中起关键作用。值得注意的是，HIF-1α作为缺氧微环境的适应性信号通路，其异常激活不仅促进糖酵解增强，还通过调控炎症因子（如TNF-α、IL-6）的表达加剧斑块炎症。

研究进一步通过转录组学分析发现，AS斑块中与代谢重编程相关的基因（如HK2、LDHA、iNOS）与FBP1和HIF-1α存在显著正相关。这种关联性在早期斑块（病理性内层增厚）和进展期斑块（黄斑形成）中呈现不同ially，早期病变以FBP1表达下降为特征，而进展期则以HIF-1α过度表达为主。这种时空差异提示FBP1/HIF-1α轴可能在不同AS发展阶段发挥相反作用：在早期通过抑制HIF-1α减缓炎症，而在进展期通过自身过表达维持斑块稳定。

临床转化方面，研究发现血清FBP1和HIF-1α联合检测可使AS诊断的AUC值提升至0.92，显著高于单一指标的0.78-0.85。队列研究显示， FBPM水平每升高1个标准差，患者5年内心血管事件风险增加23%（95%CI:1.17-1.38）。在动物模型中，通过腺病毒介导的FBP1过表达治疗，成功将高脂饮食小鼠的斑块面积缩小38%，并显著降低血清LDL-C水平。

值得注意的是，该研究首次阐明FBP1对HIF-1α的双向调控机制：一方面， FBPM通过抑制HIF-1α的核转位和DNA结合能力限制其下游基因表达；另一方面， FBPM自身作为HIF-1α的辅因子参与酶活性调节。这种双重调控特性解释了为何在疾病早期抑制HIF-1α具有保护作用，而在中晚期HIF-1α的异常激活反而成为维持斑块稳定的关键因素。

在治疗策略上，研究团队开发了一种靶向FBP1/HIF-1α轴的双效调节剂。体外实验显示，该化合物可使ox-LDL刺激的巨噬细胞中FBP1活性提升2.3倍，同时将HIF-1α蛋白降解率提高至67%。动物实验证实，连续给药8周可使高脂饮食小鼠的斑块脂质含量降低41%，且未观察到明显的肝肾功能异常。这种双重作用机制克服了单一靶向治疗的局限性，为AS的精准治疗提供了新方向。

该研究对理解免疫代谢交叉调控具有重要价值。传统认知认为HIF-1α仅通过缺氧信号通路发挥作用，而本研究揭示了其在代谢重编程中的核心地位：HIF-1α不仅调控糖酵解相关基因（如GLUT1、HK2），还通过激活炎症信号通路（NF-κB、MAPK）间接影响代谢。这种多维度调控机制解释了为何单一代谢干预（如抑制糖酵解）往往效果有限，而需同时调控炎症和代谢信号网络。

在机制解析层面，冷冻电镜结构生物学研究首次解析了FBP1与HIF-1α的复合物结构，发现FBP1的磷酸酶活性位点与HIF-1α的脯氨酰羟化酶（PHD）结合界面存在空间互补性。这种结构基础使FBP1能够特异性地抑制HIF-1α的稳定性，而常规抗氧化剂（如NAC）和HIF-1α抑制剂（如YC-1）均无法模拟这种双重调控效果。

临床应用方面，基于FBP1和HIF-1α的联合检测方案已在多家三甲医院的冠心病门诊实施验证。数据显示，联合检测可将AS筛查的阳性预测值从单指标检测的68%提升至89%，特异性从82%提高至93%。更值得关注的是，在AS稳定期患者中， FBPM/HIF-1α比值与斑块易损性评分呈显著负相关（r=-0.71, p<0.001），这为早期干预提供了分子生物学依据。

该研究的创新性体现在三个方面：其一，首次证实FBP1在巨噬细胞代谢重塑中的枢纽作用；其二，揭示HIF-1α在代谢调控中的双重角色（既是糖酵解增强的驱动者，又是炎症信号的上游调节者）；其三，建立代谢酶活性与转录因子调控的定量关系模型，为后续治疗剂开发提供了参数基础。特别是发现FBP1活性与HIF-1α蛋白降解呈动态平衡关系，这一发现突破了传统"酶活性-转录因子表达"的线性调控认知。

在病理生理机制层面，研究揭示了AS斑块中独特的代谢微环境：中心区域缺氧导致HIF-1α过度表达，驱动巨噬细胞糖酵解增强以维持能量需求；而外周炎症活跃区则呈现FBP1表达升高的保护性反应。这种空间异质性提示治疗策略需根据斑块区域特点进行分层干预，例如在缺氧核心区靶向HIF-1α，而在炎症前沿区激活FBP1活性。

关于转化医学应用，研究团队已与制药企业合作开发出基于FBP1/HIF-1α双靶点的纳米药物载体。体外实验显示，这种载药系统可使FBP1抑制剂（如SB-311807）的细胞渗透率提高15倍，同时将HIF-1α抑制剂（如CA-4）的半衰期延长至72小时。动物实验证实，该纳米制剂在动脉粥样硬化治疗中显示出优于传统单药32%的疗效，且未出现明显肝酶升高或肾损伤。

在基础研究领域，该研究建立了宏基因组-代谢组-转录组的整合分析平台。通过16S rRNA测序发现，AS患者肠道菌群中拟杆菌门/厚壁菌门比值（Bacteroides/Firmicutes）与血清FBP1水平呈正相关（r=0.64, p=0.003）。进一步分析显示，肠道菌群代谢产物丁酸可通过激活PBMCs中的FBP1启动子区域，上调该酶表达水平。这种肠-脑-代谢轴的关联性为AS的肠道靶向治疗提供了新靶点。

未来研究方向包括：（1）开发可逆性FBP1激活剂，解决持续抑制可能导致的代谢紊乱；（2）探索FBP1/HIF-1α轴在AS不同亚型（如合并糖尿病型与孤立性型）中的差异表达；（3）构建基于人工智能的斑块代谢微环境预测模型，实现治疗方案的个性化推荐。这些方向将为心血管代谢疾病的研究提供新的理论框架和技术手段。

总体而言，该研究系统阐明了FBP1/HIF-1α轴在AS斑块形成中的核心作用，揭示了代谢酶活性与转录因子调控的双向动态平衡，为开发代谢重编程靶向药物提供了重要理论依据。其临床转化价值体现在两方面：一是建立高灵敏度的生物标志物联合检测体系，二是为基于代谢酶活性的新型药物设计奠定基础。这些突破性发现不仅推动了AS的分子病理学研究，更为心血管代谢疾病的精准医疗开辟了新路径。