一项前瞻性观察性研究表明，长效利匹韦林注射部位疼痛与药物的溶解时间（即“调和时间”）无关

《International Journal of Industrial Ergonomics》：Injection-Site Pain after Long-Acting Rilpivirine: No Association with Tempering Time in a Prospective Observational Study

瑞比司他长效注射剂（RPV-LA）的温育时间与注射部位疼痛的关系研究。通过前瞻性观察性研究分析195例注射数据，发现温育时间与即时疼痛呈负相关（p=0.03），但经多变量调整（含年龄、注射次数）后该关联消失，年龄（β=-0.03，p=0.01）成为唯一独立预测因素。结论提示严格温育规范对疼痛影响有限，患者年龄可能更重要。

　　
西班牙马德里圣卡洛斯医院感染科研究团队于2024年发表的这项观察性研究，聚焦长效抗逆转录病毒治疗药物中的一种——瑞替匹韦长效注射剂（RPV-LA）的储存温度与注射疼痛的关联性。该研究通过系统化的数据采集和统计学分析，揭示了药物储存温度调节对注射疼痛的实际影响，为临床实践提供了重要参考依据。

研究背景部分指出现代长效抗逆转录病毒治疗（ART）方案中，CAB（卡博特韦）与RPV-LA（瑞替匹韦长效）的组合疗法因显著改善患者依从性而备受关注。但注射部位疼痛作为常见不良反应，可能影响治疗持续性。值得注意的是，RPV-LA的储存条件（2-8℃冷藏）与另一种长效药物CAB的储存条件（同样冷藏但无需回温）存在差异，这为温度变量单独研究提供了可能。

研究采用前瞻性队列设计，在2023年6月至2024年2月的8个月周期内，对179名接受CAB/RPV-LA联合治疗的HIV感染者进行系统观察。研究团队通过数字化病例报告系统（CRF）对每例注射过程进行全程记录，重点考察三个关键变量：温度回温时间、患者年龄、注射次数。研究结果显示，虽然单因素分析显示温度回温时间与即时疼痛评分存在弱相关性（p=0.03），但经多因素回归分析校正年龄、注射次数等混杂因素后，该相关性消失（p=0.29）。值得注意的是，患者年龄与疼痛评分呈显著负相关（β=-0.03，p=0.01），即年长患者疼痛感知更弱，这与疼痛阈值随年龄增长可能下降的生理机制相吻合。

在研究方法学层面，团队创新性地采用混合效应模型处理重复测量数据。每名患者平均完成1.08次注射（总样本量195次），通过分层随机效应模型有效控制个体内相关性。疼痛评估采用国际通用的视觉模拟量表（VAS），在注射后即刻、第3天和第5天三个时间节点进行测量，确保数据采集的连续性。特别值得关注的是，研究团队通过精确记录药物从冷藏柜取出到注射的时间差（回温时间），而非简单记录注射时药物温度，这为机制研究提供了更精确的观察指标。

讨论部分揭示了几个关键发现：首先，温度回温时间与疼痛的关系可能存在非线性特征，研究数据显示当回温时间超过90分钟时，药物温度可能已达到最佳状态（图1显示β系数随温度变化呈现波动特征）。其次，注射部位疼痛是多重因素共同作用的结果，团队通过标准化操作流程（统一由经验丰富的护士使用相同针具在臀部同一解剖位置注射）有效控制了操作变量，将疼痛差异主要归因于患者个体特征。第三，研究首次系统比较了不同注射次数对疼痛的影响，发现第二次及后续注射疼痛评分平均增加0.56分（p=0.05），提示药物在肌肉组织中的代谢动力学可能影响后续注射反应。

临床启示方面，研究建议医疗机构可适当放宽RPV-LA的回温时间要求。数据显示85分钟的中位数回温时间与临床可接受性良好，且未对疼痛产生显著影响。对于老年患者（>60岁），研究特别建议可考虑延长回温时间至2小时以上，以充分保证药物达到最佳溶解状态。此外，研究团队提出"注射后72小时随访"的创新监测模式，发现疼痛评分存在时间依赖性衰减特征，第5天疼痛评分已降至即时评分的1/4（从4.0降至1.0）。

研究局限性方面，样本的性别构成（男性86.1%）和单中心设计可能影响结论的普适性。但团队通过标准化操作流程（统一注射部位、针具型号、操作者）和扩大样本量（195次注射）有效增强了结果的可信度。未来研究可考虑以下方向：建立药物温度实时监测系统、探索不同BMI群体对温度变化的敏感性差异、以及开发基于人工智能的注射温度预测模型。

在药物储存管理方面，研究建议医疗机构可建立温度回温的弹性机制。例如，对于注射时间安排较灵活的患者，可将推荐回温时间从"至少30分钟"调整为"建议30-90分钟"的弹性区间。同时，针对老年患者群体，可提供定制化注射指导方案，结合其较低的疼痛阈值特点，适当延长药物回温时间。

该研究对药物管理流程优化具有实际指导意义。医院药剂科可据此调整冷链管理策略，将重点从"严格时间控制"转向"确保药物达到储存条件要求"。具体操作中，建议采用"快速通道"处理机制：对于时间紧迫的注射，可允许药物在冷藏柜外自然升温，但需确保注射前药物温度不低于15℃；对于有充足时间的注射，推荐进行60-90分钟的规范回温。这种分级管理策略既能保证患者安全，又能提高医疗资源使用效率。

研究还揭示了患者教育的重要性。向患者明确解释"药物需在室温下注射"并非温度敏感的强制要求，而是基于传统注射制剂（如疫苗）的经验性规定。对于RPV-LA这类长效制剂，其实际溶解状态和药物释放特性可能更关键。建议教育材料中增加温度可视化提示，例如通过温度曲线图展示药物在20℃环境下的溶解特性，帮助患者理解操作规范背后的科学原理。

在药物制剂研发方面，研究提示可能存在优化空间。当前RPV-LA的注射剂型设计为长效缓释制剂，但药物在低温下的物理形态可能影响肌肉吸收效率。建议后续研发关注制剂稳定性与注射舒适度的平衡，例如开发温度敏感型缓释载体，使药物在体温下自然释放并形成最佳微环境。

该研究对临床实践的影响体现在三个层面：首先，优化了护理工作流程，护士不再需要严格计算回温时间，只需确保注射前药物处于常温即可；其次，为医院感染控制提供了新思路，避免因过度强调回温时间而导致的操作疏漏；最后，为患者自我管理提供依据，允许在紧急情况下灵活处理药物温度问题。

在公共卫生层面，研究数据支持制定分级管理策略。对于资源有限的基层医疗机构，可简化操作流程，重点把控药物储存温度达标（注射前15℃以上）；对于三级医院或研究机构，可保留精细的温度监测作为质量控制标准。这种分层管理既能保障医疗安全，又能促进优质资源下沉。

未来研究可拓展至以下方向：①建立药物温度-疼痛的剂量反应关系模型；②探索药物回温过程中的相变特性与疼痛的关系；③开发基于生物传感的智能注射笔，实时监测药物温度并自动调节。这些研究将推动长效注射药物在制剂科学和临床应用层面的双重创新。

总之，这项研究通过严谨的观察性设计和创新的统计方法，揭示了药物储存温度对注射疼痛影响的多维性。其核心结论为：在现有技术条件下，严格遵循药物储存温度管理规范，对改善患者注射体验的实际贡献有限。未来医疗实践应更关注个体化疼痛管理，包括年龄分层护理、注射技术标准化培训以及患者教育策略优化。这些发现不仅更新了临床指南，更为长效药物制剂的优化提供了新的研究方向。