Suzetrigine用于治疗急性疼痛：回复

《Anesthesiology》：Suzetrigine for the Treatment of Acute Pain: Reply

苏佐替定在腹部整形和大脚趾切除术后中重度急性疼痛的III期临床试验显示其有效且安全，疗效在黑人/非裔和拉丁裔亚组及性别间无显著差异，作为高选择性钠通道拮抗剂无成瘾风险，疗效优于传统阿片类药物组合。

　　

回复：

我们感谢Milam等人、Siddiqui等人以及Xiang等人的评论。^1–3 关于Suzetrigine治疗腹部整形术后和拇囊炎切除术后中度至重度急性疼痛的III期随机对照试验中，黑人/非裔美国人（腹部整形术：1,118人中的299人；拇囊炎切除术：1,073人中的260人）以及西班牙裔/拉丁裔参与者（腹部整形术：1,118人中的380人；拇囊炎切除术：1,073人中的364人）的占比显著。⁴ 虽然我们的研究并非旨在检测各亚组之间的差异，但“特设”分析表明，与安慰剂相比，Suzetrigine的疗效（通过0至48小时内的疼痛强度差异总和[SPID48]来衡量，这是主要终点）在种族和族裔亚组中总体是一致的。在McCoun等人的研究中，涉及多种外科和非外科疼痛情况，参与者对Suzetrigine在缓解疼痛方面的效果感知（通过报告疼痛缓解良好、非常好或极好的参与者比例来评估）在白人（214人中的84人，即84%）、黑人/非裔美国人（34人中的27人，即79%）以及西班牙裔/拉丁裔（108人中的90人，即83%）之间没有显著差异。⁵ 就性别而言，我们的拇囊炎切除术研究招募了足够数量的男性参与者，结果显示男性和女性的SPID48值相似。⁴ 此外，在McCoun等人的研究中，Suzetrigine在男性（83人中的66人，即80%）和女性（173人中的147人，即85%）中的疗效也相似。⁵ 文献也表明，性别对镇痛效果没有显著影响。^6–10 综上所述，这些研究表明，无论种族、族裔或性别如何，Suzetrigine都能提供有效的疼痛缓解，并且具有稳定的安全性特征。⁴⁵ 尽管公平获取医疗资源和系统性偏见是重要的医疗议题¹¹¹²，但III期试验并非针对这些目标设计的；因此需要进一步研究社会经济因素对疗效的影响。 ⁴ 用于评估临床试验中试验性镇痛药物临床意义的方法，以及镇痛效果的程度及其与药物作用机制之间的关系，都是需要考虑的重要课题。Suzetrigine的III期临床试验是迄今为止针对中度至重度急性疼痛进行的最大规模的随机对照试验；这些试验从多个方面证明了Suzetrigine的临床意义。⁴ 临床意义上的疼痛缓解定义为基线时组内疼痛评分降低2分或更多，不应将其应用于组间比较。¹³¹⁴ Suzetrigine在48小时时的平均疼痛强度差异为-3.4分，相当于疼痛减轻约50%（基于疼痛评分的平均值），其镇痛效果优于安慰剂。⁴ 达到临床意义上的疼痛缓解所需的时间（即基线时组内疼痛评分降低2分或更多所需的时间，这是关键的次要终点）在Suzetrigine组中比安慰剂组更短。⁴ 支持其临床意义的其他因素包括：（1）应答者分析（疼痛减轻至少30%、50%和70%的参与者比例），Suzetrigine组的比例高于安慰剂组；（2）疼痛缓解起效迅速（在1小时内）；（3）治疗效果与氢可酮酸二水合物/对乙酰氨基酚相似；（4）患者依从性高。⁵ 在五项涉及超过3,000名参与者的临床试验中，Suzetrigine显示出一致的疗效和良好的耐受性。⁴⁵¹⁵¹⁶ Suzetrigine的镇痛效果与每6小时服用5毫克/325毫克氢可酮酸二水合物/对乙酰氨基酚的效果相似⁴，这是一种中等强度的阿片类药物与对乙酰氨基酚的组合，也是美国最常用于急性疼痛治疗的阿片类药物及其最常用剂量。历史上的阿片类药物试验（包括曲马多、吗啡和奥利塞丁）以及Suzetrigine的II期和III期试验中的氢可酮酸二水合物/对乙酰氨基酚试验显示，安慰剂调整后的平均SPID48值存在较大差异，这可能是由于个体对阿片类药物的反应差异较大。¹⁷¹⁸ 作为单药治疗，Suzetrigin在这些试验中的效果范围是一致的。腹部整形术临床试验中，这些阿片类药物的安慰剂调整后平均SPID48值范围为4.0至59.7，而Suzetrigin在III期为48.4，在II期为37.8。在拇囊炎切除术临床试验中，这些阿片类药物的安慰剂调整后平均SPID48值范围为13.1至107.6，Suzetrigin在III期为29.3，在II期为36.8。总体而言，基于临床开发计划，Suzetrigin已被批准用于治疗中度至重度急性疼痛。¹⁹ 相比之下，口服对乙酰氨基酚仅适用于轻度疼痛，而静脉注射利多卡因仅用于局部或区域麻醉。²⁰²¹ Suzetrigin是一种高度选择性的非阿片类镇痛药，其镇痛作用仅通过抑制Na_V1.8实现。广泛的临床前数据表明，Suzetrigin对Na_V1.8的选择性超过31,000倍，且不作用于其他Na_V通道；基于对180多个靶点的评估（包括阿片类、γ-氨基丁酸和血清素受体），Suzetrigin没有其他非目标效应。¹⁶ Suzetrigin的高选择性还体现在其非常良好的安全性特征上。最后，由于其选择性作用于Na_V1.8，并且Na_V1.8主要表达在外周感觉神经末梢中，而大脑中不存在Na_V1.8的表达，因此Suzetrigin没有成瘾潜力。¹⁶ Suzetrigin的II期剂量范围试验旨在确定III期评估的适当剂量，因此II期试验有意包含了具有不同预期疗效范围的剂量。¹⁵ 预计较低剂量可能不如高剂量有效，因为这些低剂量下的Na_V1.8抑制作用较弱。¹⁵ 总之，Suzetrigine的镇痛效果与标准剂量下的氢可酮酸二水合物/对乙酰氨基酚相似——后者是美国最常用于急性疼痛治疗的阿片类药物。值得注意的是，Suzetrigin在各个群体中都能提供显著且持续的疼痛缓解，同时没有阿片类药物相关的安全性、耐受性或成瘾问题，使其成为治疗中度至重度急性疼痛的安全有效非阿片类选择。⁴⁵¹⁵¹⁶

利益冲突

Bertoch博士和Weiner博士作为急性疼痛指导委员会成员，从Vertex Pharmaceuticals（马萨诸塞州波士顿）获得了个人费用。Weiner博士还从Cessation Therapeutics, Inc.（北卡罗来纳州教堂山）获得了费用/酬金。Bozic博士是Vertex Pharmaceuticals的员工，并持有该公司的股票和/或期权。