由系膜细胞分泌的细胞外基质蛋白1对维持系膜基质的稳态和肾小球结构至关重要

《ASN Publications》：Mesangial Cell–Derived Extracellular Matrix Protein 1 Is Essential for Maintaining Mesangial Matrix Homeostasis and Glomerular Architecture

ECM1蛋白调控肾小球基质稳态及结构，基因敲除小鼠显示基质扩张和肾小球异常，机制涉及整合素α8β1互作及TGFβ1信号通路激活，恢复ECM1可逆转病变。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景：

肾系膜由系膜细胞和系膜基质组成，它们维持着肾小球的正常结构和功能。目前尚不清楚系膜细胞调控系膜基质动态的机制。本研究探讨了系膜细胞衍生的细胞外基质蛋白1（ECM1）在调节小鼠系膜基质稳态和肾小球结构中的作用。

方法：

采用免疫荧光技术和单核RNA测序（snRNA-seq）来分析肾脏中ECM1的表达模式。通过全局基因敲除和Tamoxifen诱导的Ecm1基因敲除（KO）小鼠，验证了ECM1的体内功能。此外，还利用免疫沉淀、质谱分析和RNA测序来揭示ECM1调控系膜基质稳态的机制。

结果：

snRNA-seq和免疫荧光结果显示，ECM1主要在肾小球系膜细胞中表达，在糖尿病肾病和IgA肾病中其表达水平降低。在小鼠中敲除Ecm1基因后，4周和8周时观察到系膜基质扩张，而早期阶段未受影响。同样，在4周大的小鼠中通过Tamoxifen诱导全局基因敲除Ecm1也表现出系膜基质扩张的趋势。转录组分析和免疫荧光检测发现，Ecm1基因敲除后系膜基质成分发生显著变化。组织学检查显示Ecm1基因敲除小鼠的肾小球出现严重异常。Ecm1缺乏还会增加TGFβ1的表达及其下游信号通路，可能导致肾小球中胶原沉积过多。从机制上看，ECM1通过与整合素α8β1相互作用促进系膜细胞与基质的黏附，这种相互作用的丧失会导致系膜细胞分离并脱离肾小球基底膜（GBM），从而引发肾小球病变。值得注意的是，通过AAV载体在体内表达ECM1能有效改善Ecm1基因敲除小鼠的肾脏功能障碍。

结论：

ECM1在肾小球系膜细胞中高度表达。Ecm1的缺失会导致系膜基质成分改变和基质扩张，进而引发肾小球异常；而恢复ECM1的表达可以纠正这些缺陷，说明系膜细胞衍生的ECM1在维持小鼠正常系膜稳态和肾小球结构中起着关键作用。

通俗语言总结：本研究探讨了细胞外基质蛋白1（ECM1）在维持肾脏功能中的作用，重点关注小鼠的系膜细胞。研究发现，ECM1对系膜基质的稳定性和肾小球结构至关重要。当ECM1缺失时，小鼠会出现系膜基质扩张和肾小球异常，这与TGFβ1信号通路激活及胶原沉积增加有关。ECM1通过与整合素α8β1的相互作用促进细胞与基质的黏附，其缺失会导致细胞脱离和肾脏病变。恢复小鼠的ECM1表达可纠正这些异常，表明ECM1对肾脏健康具有重要的意义，并具有治疗肾脏疾病的潜在应用价值。