常染色体显性多囊肾病的新兴治疗方法

《ASN Publications》：Emerging Therapies in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

ADPKD新型疗法聚焦基因修复、代谢调控及AI驱动开发，突破传统药物限制，为精准治疗提供多维路径。

　　

摘要 通俗语言总结

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常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏疾病，也是导致肾衰竭的主要单基因原因。多囊蛋白-1（PC1）和多囊蛋白-2（PC2）功能的下降或丧失会干扰纤毛细胞的钙信号传导，增加环磷酸腺苷（cAMP）的水平，改变细胞代谢，并激活促进囊肿扩张的增殖级联反应。托伐帕坦（Tolvaptan）是一种血管加压素V2受体拮抗剂，已被证实可以通过调节cAMP来改善疾病进展，但其效果受到促尿作用和肝毒性的限制。本文综述了正在临床试验中探索的新治疗策略，这些策略不仅限于血管加压素拮抗作用。基因导向疗法旨在恢复多囊蛋白的功能，例如使用抗miR-17寡核苷酸（如farabursen）和药效伴侣蛋白（如VX-407）来修复错误折叠的多囊蛋白-1，在某些PKD1突变体中恢复其正常功能。通过抗妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）抗体可以调节旁分泌信号通路，从而降低囊性微环境中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的生物利用度。代谢重编程可以通过二甲双胍、苯丁酸和GLP-1受体激动剂等药物以及结构化的饮食干预来实现。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂具有理论上的潜力，但还需等待正在进行的研究结果。一种通过激活磷酸二酯酶-4（PDE4）来降低cAMP水平的新方法正在推进临床测试阶段。展望未来，基因治疗和基因组编辑技术有望将多囊蛋白的水平提升至足以阻止囊肿形成的阈值以上，尽管在载体容量、肾脏特异性递送和持久性方面仍存在挑战。人工智能（AI）辅助的发现方法结合人类类器官平台，正在加速治疗方法的再利用和合理组合设计。总体而言，这些进展标志着向一种多层次、基于机制的治疗框架的转变，在这种框架中，血管加压素阻断与代谢调节、其他信号通路以及基因型特异性疗法相结合。随着生物标志物和风险分层工具的成熟，ADPKD的管理将变得更加精准、耐受且有效。

通俗语言总结常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种由多囊蛋白异常引起的遗传性疾病，最终会导致肾衰竭。目前的治疗药物托伐帕坦可以通过调节cAMP来缓解症状，但存在促尿作用和肝毒性的风险。正在开发的新疗法包括基因导向治疗，如使用抗miR-17寡核苷酸和药效伴侣蛋白来恢复多囊蛋白的功能。二甲双胍和GLP-1受体激动剂等药物可用于调节代谢过程。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂具有理论上的潜力，但需等待临床试验的明确结果；而通过激活磷酸二酯酶-4来降低cAMP水平的新方法也正在进入临床测试阶段。未来的治疗策略可能包括基因治疗和AI辅助的药物发现，以实现对ADPKD更精准和有效的治疗。