三苯基锡羧酸盐的多重抗癌机制：靶向DNA小沟结构，抑制DNA复制、核苷酸合成及氧化还原稳态中的关键酶

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Multifaceted anticancer mechanisms of tribenzyltin carboxylates: DNA minor groove targeting and inhibition of key enzymes in DNA replication, nucleotide synthesis, and redox homeostasis

本研究通过计算和实验方法揭示 tribenzyltin 复合物 C1 和 C9 通过结合DNA小沟及抑制拓扑异构酶I、 thioredoxin 还原酶和胸苷酸合成酶发挥抗癌机制。

　　

摘要

据报道，三苯基锡羧酸酯复合物（即三(4-氟苯基)锡[(N,N-二异丙基氨基硫酰)磺酰]醋酸盐（C1）和三苯基锡异烟酸酯（C9）通过死亡受体和线粒体凋亡途径表现出显著的抗癌活性。然而，了解其上游机制仍然至关重要。本研究采用了计算机模拟（in silico）和体外实验（in vitro）方法来阐明它们的作用机制。分子对接分析表明，C1和C9与DNA的小沟相互作用。荧光置换实验证实了它们通过DNA的小沟与DNA发生相互作用。在酶抑制实验中，C1显著抑制了硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的活性，而C9则表现出剂量依赖性效应，这与它们的对接亲和力（分别为-4.1和-4.3 kcal/mol）一致。这两种化合物均强烈抑制了人类DNA拓扑异构酶I（TopI），其对接能量分别为-7.0和-6.6 kcal/mol。所有处理组中TopI的几乎完全抑制进一步表明它是一个关键的分子靶点。此外，C1和C9分别与胸苷酸合成酶（TS）结合，对接能量分别为-7.2和-7.7 kcal/mol，导致TS水平显著下降。对TopI、TS和TrxR复合物的分子动力学模拟显示，在100纳秒的轨迹中，C1和C9在其各自的活性位点上保持了稳定的结合。总之，C1和C9主要针对DNA的小沟，并抑制了TopI、TrxR和TS等关键酶，揭示了它们复杂的作用机制。这些发现强调了C1和C9作为有前景的多靶点金属基抗癌剂的潜力。