综述：干细胞反击：2019-2024年阿尔茨海默病和帕金森病治疗与建模研究的进展

《Journal of Molecular Medicine》：Stem cells strike back: advancements in Alzheimer’s and Parkinson’s disease treatment and modeling efforts from 2019 to 2024

本综述系统评述了2019-2024年间干细胞疗法（SCT）在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）治疗与疾病建模领域的最新进展。文章深入分析了临床前研究与临床试验，重点探讨了多种干细胞类型（如MSCs、iPSCs、ESCs、NSCs）的治疗潜力、作用机制（如神经保护、抗炎、促进神经发生）以及面临的挑战（如免疫排斥、肿瘤形成风险）。同时，综述也展望了生物工程（如纳米材料、电磁场）与细胞外囊泡（EVs）等新兴策略在推动SCT临床应用方面的前景。

　　

干细胞疗法在神经退行性疾病中的应用前景

神经退行性病变是一个以进行性神经元丧失和功能障碍为特征的病理过程，导致中枢神经系统（CNS）或外周神经系统（PNS）功能减退。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是其中最常见的两种疾病，全球患者超过6500万人。目前，针对这两种疾病尚无治愈方法，现有药物主要侧重于症状管理。因此，研究人员正积极探索新的治疗模式，干细胞疗法（SCT）便是其中之一。

干细胞类型及其特性概述

干细胞可根据其分化潜能分为全能性、多能性、多能性、寡能性和单能性。在神经再生研究中，最常用的干细胞包括多能性的间充质干细胞（MSCs）和神经干细胞（NSCs），以及多能性的胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。间充质干细胞（MSCs）可从脂肪组织（AD-MSCs）、脐带（UC-MSCs）、骨髓（BM-MSCs）等多种组织中获取，具有免疫调节、抗炎和促进血管生成的能力。胚胎干细胞（ESCs）源自囊胚的内细胞团，具有无限自我更新和分化为所有体细胞类型的潜力，但存在伦理问题。诱导多能干细胞（iPSCs）是通过重编程成体体细胞获得的多能细胞，避免了伦理争议，并保留了供体的遗传背景。神经干细胞（NSCs）则能自我更新并分化为各种神经元和胶质细胞。

阿尔茨海默病的干细胞治疗

当前治疗和诊断方法的局限性

目前FDA批准的AD治疗药物主要包括乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂（如多奈哌齐）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（如美金刚），它们能缓解症状但无法阻止疾病进展。近年来，两种靶向淀粉样蛋白的单克隆抗体药物（Aducanumab和Lecanemab）获批准，但其疗效和安全性（如淀粉样蛋白相关脑水肿ARIA）仍存争议。

临床前研究进展

干细胞在AD的病因学、建模和治疗中扮演多重角色。研究表明，家族性AD（fAD）相关的早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）突变会减少神经发生。iPSCs衍生的神经元已成功模拟AD的关键病理特征，如Aβ聚集、TAU蛋白过度磷酸化和突触可塑性降低。3D脑类器官则能更好地模拟细胞相互作用和Aβ斑块积累。在治疗方面，研究显示骨髓来源的MSCs（BM-MSCs）可通过触发自噬、减少Aβ和tau聚集、抑制神经炎症来促进功能恢复。脂肪来源的MSCs（AD-MSCs）及其外泌体也显示出改善认知功能的潜力。此外，电磁场（EMFs）和新型生物材料（如水凝胶）被用于增强移植干细胞的存活和分化。

案例研究与临床试验

2019年至2024年间，共有27项基于SCT的AD临床试验开展。例如，一项评估同种异体人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）输注安全性的I期临床试验已于2023年完成，结果显示治疗安全且耐受性良好，主要不良事件为发热、头痛。其他多项试验（如使用Lomecel-B、AstroStem等）正在进行或筹备中，但大多仍处于早期阶段，尚未公布结果。

帕金森病的干细胞治疗

当前治疗和诊断方法的局限性

PD的治疗主要依赖药物（如左旋多巴、多巴胺激动剂）、深部脑刺激（DBS）手术和非药物疗法（如物理治疗）。这些方法旨在管理症状，而非恢复性治疗。

临床前研究进展

iPSCs和3D中脑类器官（hMOs）极大地促进了PD病理机制研究和药物开发。携带SNCA等基因突变的iPSCs模型能再现多巴胺能（DA）神经元死亡等关键表型。研究表明，移植iPSCs或ESCs来源的DA神经元前体细胞能改善PD动物模型的运动功能。MSCs则主要通过旁分泌神经营养因子（如GDNF、BDNF）发挥神经保护作用。此外，MSCs来源的外泌体作为miRNA（如miR-124-3p）的递送载体，显示出减少α-突触核蛋白聚集和神经炎症的潜力。生物工程策略（如磁性纳米粒子、水凝胶支架）和电磁场（EMFs）被用于引导干细胞迁移、增强移植细胞存活和定向分化。

案例研究与临床试验

2019-2024年间，有48项SCT用于PD的临床试验。其中，使用胎儿中脑前体细胞、脐带血MSCs（如NEUROSTEM?）、脂肪来源MSCs（如HB-adMSCs）等的多项研究已完成或正在进行。部分试验报告了运动功能改善和良好的安全性。目前，多项I/II期临床试验（如涉及iPSCs来源的DA神经元、hESC来源的DA细胞等）正在招募或筹备中，旨在进一步评估其安全性和有效性。

挑战与伦理考量

干细胞疗法面临的挑战

SCT临床应用仍面临诸多挑战，包括免疫相容性问题、移植后细胞存活和整合效率低、干细胞异质性、致瘤风险以及缺乏标准化方案。解决策略包括使用iPSCs避免免疫排斥、利用生物材料改善细胞递送、应用电磁场引导分化，以及开发无细胞的细胞外囊泡（EVs）疗法。

伦理考量

使用胚胎干细胞（ESCs）和胎儿组织仍存在伦理争议。iPSCs虽缓解了部分问题，但其遗传稳定性、致瘤风险和制造复杂性仍需关注。生物样本库的商业化及治疗可及性也是需要权衡的伦理问题。

最新进展与未来方向

生物工程方法

纳米技术（如超顺磁性氧化铁纳米粒子SPIONs）用于干细胞标记和追踪；水凝胶等支架材料可提高移植细胞的存活率和功能整合；基于外泌体的无细胞疗法展现出良好的神经保护潜力。

电磁场的应用

极低频电磁场（ELF-EMFs）可促进MSCs向神经方向分化，并增强移植细胞的存活。磁性纳米粒子与静磁场结合能引导神经元突起的定向生长。

结论

过去五年，干细胞疗法在AD和PD的临床前研究和临床试验中取得了显著进展，展示了其在替代受损神经元、提供神经营养支持及调节炎症等方面的巨大潜力。然而，该领域仍需要解决细胞来源、标准化制备、长期安全性及有效性等挑战。结合生物工程、电磁场等新兴技术，干细胞疗法有望为神经退行性疾病的治疗带来突破。