综述：MCAM在发育、稳态、病理状态及癌症中的多面性角色

《Journal of Molecular Medicine》：The multifaceted roles of MCAM in development, homeostasis, pathological conditions, and cancer

本综述系统阐述了MCAM（黑色素瘤细胞黏附分子）在胚胎发育、血管稳态、炎症调控及肿瘤进展中的多重功能。作为兼具黏附与信号受体特性的分子，MCAM通过调控上皮-间质转化（EMT）、血管生成及免疫细胞迁移等关键通路，在多种疾病（如癌症、自身免疫病）中发挥核心作用。其可溶性形式（s-MCAM）已成为潜在生物标志物，而靶向MCAM的抗体疗法在临床前模型中展现出抗肿瘤及抗纤维化前景，凸显其转化医学价值。

　　

MCAM在细胞黏附与信号传导中的作用

MCAM基因在人类11号染色体和小鼠9号染色体上高度保守，其编码的蛋白属于免疫球蛋白超家族黏附分子（IgSF-CAM），通过同源或异源结合参与细胞间相互作用。早期研究证实MCAM介导的黏附力较弱，但后续发现其可通过磷酸化黏着斑激酶（FAK）等途径重塑肌动蛋白细胞骨架，调控细胞迁移。近年来，MCAM被证实可作为多种配体的受体，包括层粘连蛋白（laminin 411/421）、半乳糖凝集素（galectin-1/3）及基质蛋白酶（matriptase），进而激活p38/MAPK、GSK3β/β-连环蛋白（β-catenin）等信号轴。例如，MCAM与层粘连蛋白411结合促进淋巴细胞炎症浸润，而与Wnt5a结合后通过JNK通路参与糖尿病肾病肾小管炎症。

MCAM在脊椎动物发育中的关键角色

从受精卵至囊胚期，MCAM持续表达于胚胎细胞谱系，尤其在滋养层细胞中高表达，调控胚胎植入与胎盘形成。小鼠模型中，AA98抗体阻断MCAM可导致妊娠失败，而人类先兆子痫患者胎盘中间滋养层MCAM表达缺失，提示其与妊娠疾病相关。在血管发育中，斑马鱼MCAM基因敲低导致血管畸形，其作为netrin-1受体参与血管生成。此外，MCAM缺失小鼠血脑屏障（BBB）完整性受损， Claudin-5表达下降，证实其对神经血管单元成熟的调控作用。乳腺发育研究显示，MCAM缺失通过IL-4/Stat6轴招募巨噬细胞，促进Wnt5a/Ryk信号通路，进而影响导管形态发生。

成年脊椎动物组织中的MCAM表达与功能

成年组织中MCAM表达局限于血管内皮、周细胞、平滑肌细胞及特定上皮细胞。单细胞RNA测序数据表明，MCAM在小鼠脑、肾、子宫等器官的内皮细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞中均有分布。在血管系统中，MCAM定位于内皮细胞连接处，与PECAM1或VE-钙黏蛋白不共定位，但参与周细胞招募与血管成熟。作为间充质干细胞（MSC）标志物，MCAM⁺细胞具有组织特异性分化潜能：骨骼肌来源的MCAM⁺细胞促进肌纤维再生，而骨髓来源者支持造血微环境。在炎症过程中，MCAM通过调控单核细胞跨内皮迁移、T细胞极化（如促进Th17细胞IL-17分泌）参与自身免疫疾病。

MCAM在疾病中的双向调控

在阿尔茨海默病中，血脑屏障内皮MCAM丢失伴随s-MCAM水平升高，且磷酸化TDP-43（pTDP-43）包涵体沉积与MCAM缺失相关。多发性硬化症（MS）模型中，MCAM促进ST14⁺CD4⁺T细胞穿越血脑屏障，而抗体阻断MCAM可减轻神经炎症。类风湿性关节炎滑膜液中s-MCAM水平与血管生成正相关，银屑病关节炎患者MCAM⁺T细胞则高产IL-17。在慢性肾病中，MCAM表达变化与肾功能损伤严重度相关，s-MCAM有望作为肾损伤生物标志物。

MCAM在癌症中的复杂网络

可溶性MCAM的促癌机制

s-MCAM通过自分泌/旁分泌作用增强肿瘤细胞增殖与迁移，上调EMT标志物（如SNAIL、波形蛋白）。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，s-MCAM抗体M2J-1抑制肿瘤生长与转移，并降低循环肿瘤微颗粒活性。

表观遗传与非编码RNA调控

MCAM启动子甲基化抑制其表达（如前列腺癌），而组蛋白去甲基化酶KDM3A/KDM5C通过激活Ets1或增强子活性促进MCAM转录。circRNA circ_0079593通过吸附miR-516b-5p解除对MCAM的抑制，增强黑色素瘤转移能力。

EMT与肿瘤微环境

MCAM过表达通过RhoA/Slug或PI3K/AKT通路诱导E-钙黏蛋白（E-cadherin）下调及N-钙黏蛋白（N-cadherin）上调，促进EMT。在肿瘤微环境中，MCAM与M2巨噬细胞表面半乳糖凝集素-3结合激活AKT通路，而血管相关癌症相关成纤维细胞（vCAF）通过IL-6/EZH2轴增强胆管癌侵袭性。

治疗抵抗与临床意义

MCAM高表达与小细胞肺癌（SCLC）卡铂耐药、乳腺癌他莫昔芬耐药及胶质母细胞瘤贝伐珠单抗耐药相关。临床数据显示，MCAM阳性患者总体生存期（OS）及无进展生存期（PFS）显著缩短，但在肾透明细胞癌（ccRCC）中其表达与预后关系存在争议，可能源于肿瘤异质性或微环境差异。

靶向治疗策略

抗MCAM抗体（如AA98、ABX-MA1）通过直接细胞毒性、抑制血管生成或联合免疫疗法（如CAR-NK细胞）发挥抗肿瘤效果。在神经母细胞瘤中，AA98诱导凋亡并抑制移植瘤生长；系统性硬化症（SSc）模型中，AA98阻断MCAM与Wnt1相互作用，抑制β-连环蛋白通路及皮肤纤维化。

总结

MCAM作为多功能分子，通过调控发育稳态、炎症反应及肿瘤恶性进展，成为疾病诊断与治疗的重要靶点。其可溶形式与膜结合形式的双重作用机制，以及表观遗传调控的复杂性，提示未来需结合微环境特性开发精准靶向策略。