综述：急性大血管闭塞性缺血性卒中桥接溶栓与直接取栓的网络Meta分析

《Journal of Neurology》：Bridging thrombolysis versus direct thrombectomy in acute ischemic stroke with large vessel occlusion: a network meta-analysis

本综述系统评价了急性大血管闭塞性缺血性卒中患者发病4.5小时内，不同剂量阿替普酶（Alteplase, ALT）或替奈普酶（Tenecteplase, TNK）桥接血管内治疗（Endovascular Treatment, EVT）与直接EVT的疗效与安全性。网络Meta分析显示，0.25 mg/kg TNK+EVT在功能独立（mRS 0-2）和无残疾生存（mRS 0-1）方面均显著优于直接EVT和0.9 mg/kg ALT+EVT，且安全性更优；而0.4 mg/kg TNK+EVT虽在血管成功再通（TICI 2b-3）方面排名靠前，但症状性颅内出血（sICH）风险显著增加。综合分析认为，0.25 mg/kg TNK+EVT是当前证据下更佳的治疗选择。

　　

引言

急性大血管闭塞（Large-Vessel Occlusion, LVO）所致急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）约占所有AIS的30.1%，其死亡和残疾风险显著增高。血管内治疗（Endovascular Treatment, EVT）已成为AIS-LVO的标准治疗方案。当前指南推荐对符合条件的患者在EVT前进行静脉溶栓（Intravenous Thrombolysis, IVT）作为桥接治疗（I类推荐）。然而，对于直接就诊于具备EVT能力中心的患者，这种桥接策略的临床价值仍存争议。阿替普酶（Alteplase, ALT）是传统桥接治疗中最常用的溶栓药物，但其输注方案相对复杂。替奈普酶（Tenecteplase, TNK）作为第三代纤溶酶原激活剂，具有半衰期长、纤维蛋白特异性高、可单次静脉推注等优势，成为一种有前景的替代选择。但TNK相较于直接EVT的增量效益、其最佳剂量（0.25 mg/kg vs. 0.4 mg/kg）仍未明确。为此，本研究通过贝叶斯框架下的网络Meta分析（Network Meta-Analysis, NMA），旨在比较不同剂量的TNK或ALT桥接治疗与直接EVT在AIS-LVO患者中的疗效和安全性。

方法

本研究遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）扩展声明原则。系统检索了MEDLINE、Embase和Cochrane对照试验中心注册库等数据库，检索时间从建库至2025年9月20日。纳入标准为评估直接EVT或EVT前使用ALT或TNK进行IVT桥接治疗的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）。主要疗效结局是90天功能独立性（改良Rankin量表[mRS]评分0-2分），次要疗效结局包括90天无残疾生存（mRS 0-1分）和EVT后成功再通（脑梗死溶栓[TICI]分级2b-3级）。安全性结局包括随访期间全因死亡率、症状性颅内出血（symptomatic Intracranial Hemorrhage, sICH）和任何颅内出血（any Intracranial Hemorrhage, aICH）的发生率。使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）评估纳入研究的偏倚风险，并使用网络Meta分析置信度（CINeMA）框架评估证据质量。统计分析采用贝叶斯NMA，使用固定效应模型，效应量以比值比（Odds Ratio, OR）及其95%可信区间（Credible Interval, CrI）表示，并通过累积排名曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）对干预措施进行排序。

结果

纳入研究特征

最终纳入9项RCTs，共3386例AIS-LVO患者。评估的干预措施包括五种策略：EVT单独使用、0.6 mg/kg ALT+EVT、0.9 mg/kg ALT+EVT、0.25 mg/kg TNK+EVT和0.4 mg/kg TNK+EVT。患者基线特征在各研究间基本平衡。

疗效结局

功能独立性（mRS 0-2）

与直接EVT相比，仅0.25 mg/kg TNK+EVT能显著提高90天功能独立性（OR=1.52, 95% CrI 1.14-2.04）。在桥接治疗内部比较中，0.25 mg/kg TNK+EVT也显著优于0.9 mg/kg ALT+EVT（OR=1.42, 95% CrI 1.03-1.94）。SUCRA排序显示，0.4 mg/kg TNK+EVT排名最高（SUCRA=0.855），其次为0.25 mg/kg TNK+EVT（SUCRA=0.811），但0.4 mg/kg剂量与直接EVT的比较仅达到临界显著性（OR=1.70, 95% CrI 0.99-2.93）。

无残疾生存（mRS 0-1）

0.25 mg/kg TNK+EVT在实现90天无残疾生存方面显著优于直接EVT（OR=1.38, 95% CrI 1.02-1.89）和0.9 mg/kg ALT+EVT（OR=1.43, 95% CrI 1.02-2.01）。SUCRA排序显示，0.25 mg/kg TNK+EVT排名第一（SUCRA=0.787），0.4 mg/kg TNK+EVT次之（SUCRA=0.732）。

成功再通

0.9 mg/kg ALT+EVT在成功再通率方面显著优于直接EVT（OR=1.28, 95% CrI 1.01-1.63）。SUCRA排序显示，0.4 mg/kg TNK+EVT排名最高（SUCRA=0.818），但与其他干预措施的差异无统计学意义。

安全性结局

死亡率

90天全因死亡率在各干预策略间均无统计学显著差异。

症状性颅内出血（sICH）

0.4 mg/kg TNK+EVT的sICH风险显著高于直接EVT（OR=5.29, 95% CrI 1.03-44.56）。其他桥接治疗方案与直接EVT相比，sICH风险无显著差异。

任何颅内出血（aICH）

0.6 mg/kg ALT+EVT的aICH风险显著高于直接EVT（OR=2.02, 95% CrI 1.15-3.57）。而0.25 mg/kg TNK+EVT的aICH风险显著低于0.6 mg/kg ALT+EVT（OR=0.47, 95% CrI 0.24-0.91）。

敏感性分析与亚组分析

敏感性分析在排除使用混合溶栓方案的DIRECT-SAFE试验后，主要结论保持稳健。亚组分析提示，0.9 mg/kg ALT+EVT的再通获益可能主要见于前循环闭塞患者。

讨论

本NMA表明，TNK桥接治疗，尤其是0.25 mg/kg剂量，在AIS-LVO患者中可能提供优于直接EVT或ALT桥接治疗的功能获益与安全性平衡。0.25 mg/kg TNK+EVT在功能结局上的优势可能归因于其单次推注给药缩短了门-针时间，以及其更优的药代动力学特性。尽管0.4 mg/kg TNK+EVT在血管再通和功能结局排序上靠前，但其较高的出血风险限制了其临床应用，国际指南目前不推荐该剂量用于发病4.5小时内的IVT eligible患者。值得注意的是，血管成功再通的优势（如某些ALT方案）并未完全转化为更好的功能结局，提示可能存在无效再通现象。0.6 mg/kg ALT+EVT较高的aICH风险可能与其纳入患者平均年龄较大有关。

局限性

本分析的局限性包括纳入RCT数量有限，部分比较仅基于单一研究，限制了发表偏倚和不一致性的评估。纳入研究在试验设计、影像评估标准、sICH定义等方面存在异质性。CINeMA评估显示多数比较的证据质量为低或极低，主要受不精确性、异质性和不连贯性等因素影响。

结论

本网络Meta分析比较了不同剂量TNK或ALT桥接治疗与直接EVT。综合考虑疗效与安全性，0.25 mg/kg TNK+EVT可能是AIS-LVO患者更可取的再通策略。0.4 mg/kg TNK+EVT因安全性问题不被推荐。未来需要设计严谨、头对头的随机对照试验来验证这些发现。