向左转，再向右转：选择性可控羰基化反应的最新进展

中国摘要：本文综述了2018-2025年间选择性羰基化反应的最新进展，重点探讨配体工程和反应条件调控对烯烃、炔烃、醇、亚胺及有机卤化物等底物的区域和化学选择性控制，展示了通过催化剂设计实现单一原料生成多种目标产物的多功能合成策略。

　　
羰基化反应选择性控制在现代有机合成中的进展与应用

一、引言
羰基化反应作为构建复杂有机分子的重要工具，其核心在于实现多反应位点底物的精准选择性转化。以二氧化碳（CO）为C1源的反应体系因其高效性和原子经济性备受关注。然而，实际应用中底物多活性位点的竞争反应导致产物混合，制约了其合成价值。近年来，通过金属催化体系的设计与反应条件优化，研究者成功实现了从单一底料出发制备多种目标产物的可控合成。本文系统梳理2018至2025年间在配体工程、反应介质调控及中间体控制方面的突破性进展，重点探讨如何通过催化剂设计而非底物固有性质来主导反应选择性。

二、烯烃体系的选择性控制
1. 铜催化双官能化反应
铜基催化体系在烯烃功能化中展现出独特优势。Wu团队通过引入Xantphos配体，实现了未活化烯烃的硼羰基化偶联。该反应利用CuBpin中间体与烷基碘的活化结合，通过自由基链式反应生成β-硼酮类化合物。当反应体系改用高立体位阻的BuPAd2配体时，反应路径逆转形成反向区域选择性产物，揭示了配体空间位阻对中间体稳定性的关键影响。

2. 1,3-烯丙基丙炔的立体选择性
铜/钯双催化体系在1,3-烯丙基丙炔转化中表现卓越。通过调控配体组合（如Xantphos与Pd(dppp)Cl2的协同作用），实现了两种拓扑异构体的选择性分离。特别在γ-丁内酯合成中，反应压力（1 bar CO）与配体电子效应的匹配性成为控制环化方向的核心因素。

三、炔烃的羰基化转化
1. 钯催化区域选择性烷氧基羰基化
Dong团队开发的钯催化体系通过配体结构调控（NIXantphos vs. DPEPhos），实现了炔烃α位或β位选择性羰基化。当使用电子密度较低的NIXantphos配体时，钯中心的空间位阻效应促使羰基优先插入炔烃的α位，而DPEPhos配体通过电子效应引导反应向β位进行。该体系成功应用于含有氟、氯等吸电子基团的炔烃衍生物。

2. 炔烃的硫代羰基化
针对硫代羰基化选择性差的问题，Wu团队创新性地引入二磷杂嚓啉配体（DPEphos），配合5-氯水杨酸形成的三氟硼酸酯辅助体系，使反应在50 bar CO压力下仍能保持98%的区域选择性。特别值得注意的是，当使用不同盐形式的钯催化剂（PdCl2 vs. Pd(CH3CN)4BF4），竟能实现线性与支链产物的立体选择性调控。

四、多元官能化反应体系
1. 1,3-二炔的化学选择性
Beller团队通过配体骨架设计（ferrocene-L5 vs. binaphthyl-L6），实现了1,3-二炔的双羰基化与单羰基化的竞争。L5配体通过形成稳定的五元环过渡态，促进两个羰基的同步插入；而L6配体利用其电子效应，优先完成第一个羰基化步骤后抑制第二个插入，最终获得97:3的立体选择性。

2. 1,3-环烯丙基酮的立体调控
通过引入带有立体位阻的Xantphos配体，在低温（80℃）下实现了1,3-环烯丙基酮的顺式选择性卡宾插入。该体系特别适用于含氟、硅等杂原子的复杂底物，产物分离纯度可达98%以上。

五、醇类官能团活化
1. 醇的氧鎓离子活化
Wu团队开发的鎓离子活化策略，通过配体诱导的溶剂化效应（如DMF中的离子对形成），使醇类底物无需预转化即可直接参与羰基化。当使用电子富集的MeIMes配体时，反应选择性转向生成β-硼酸酯衍生物，而p-CF3Ph3P配体则促进α-位羰基化。

2. 氧亚甲基酯的交叉羰基化
在氧亚甲基酯体系（R2C=N-OAc）中，通过调节反应温度（40-120℃）和CO压力（0.5-50 bar），实现了羰基化与酯化反应的竞争。低温高压条件促进双羰基化产物，而常温低压下则生成单羰基化合物，该体系已成功应用于天然产物合成。

六、亚胺体系的功能化
1. 铜催化亚胺的C-活泼性调控
Wu团队创新性地将亚胺转化为中间性铜配合物，通过配体电子效应（p-CF3Ph3P vs. NHC配体）调控C-N键的断裂方向。电子富集配体稳定亚胺中间体，促使羰基化反应选择N-位进攻；而缺电子配体则增强C-位的亲电性，导向C-位羰基化。

2. 去质子化效应的利用
在芳香亚胺体系（Ar2N–COOR）中，通过配体诱导的去质子化效应，使羰基化反应优先发生在具有吸电子取代基的亚胺碳上。该策略成功应用于含氟芳胺的定向羰基化。

七、卤代烃的羰基化路径选择
1. 钯催化芳基卤化物的立体化学控制
Wu团队开发的钯催化体系通过配体-底物协同效应，实现了芳基卤化物向顺式或反式酮类化合物的选择性转化。当使用带有大位阻基团的DPPB配体时，羰基化反应主要发生在位阻较小的C-位，而PCy3配体则促进对位羰基化。

2. 氯代烃的自由基羰基化
通过铜催化体系（CuH/DEMS）与自由基捕获剂联用，实现了氯代烃的定向羰基化。该体系利用自由基中间体的选择性加成特性，在室温下即可实现92%的产率。

八、未来发展方向
1. 动态配体设计
当前研究多聚焦于静态配体体系，而开发具有可逆配位能力的动态配体（如铼配合物）将实现反应路径的实时调控。

2. 多相催化体系
基于微流控技术的多相催化系统，有望解决传统均相催化体系中的产物分离难题，提高连续化生产效率。

3. 基于机器学习的反应预测
整合DFT计算与机器学习算法，构建反应条件-产物结构的预测模型，可加速新催化体系的开发。

4. 非过渡金属催化
探索钌、铁等金属催化体系，在保持选择性的同时降低成本，这对工业化应用具有重要意义。

九、总结
本文系统梳理了选择性羰基化反应的关键突破，着重探讨了配体工程与反应条件协同调控的机制。铜/钯双催化体系在立体化学控制方面展现独特优势，配体电子效应与空间位阻的协同作用可精准调控反应路径。通过系统优化溶剂体系（如DMF vs. 1,4-二氧六环）、CO压力（0.5-50 bar）及添加剂配比（如B2Pin2与DEMS的摩尔比），实现了从简单烯烃、炔烃到复杂杂环化合物的高效合成。这些进展不仅推动了基础有机化学的发展，更为药物分子合成、高分子材料制备提供了新的工具箱。