综述：相互关联的病理途径及其对心血管衰老和疾病的治疗意义

《JACC: Asia》：Interconnected Pathways and Therapeutic Implications for Cardiovascular Aging and Diseases

心血管衰老（CVA）与心血管疾病（CVDs）的病理机制高度重合，表现为心肌肥厚、纤维化、血管硬化及炎症等结构功能异常，并涉及代谢紊乱、基因组不稳定、表观遗传失调及衰老相关分泌表型（SASP）等分子机制。研究提出通过靶向CVA的早期干预策略（如代谢调节、基因治疗、细胞疗法）可延缓CVDs进展，并强调炎症标志物（如IL-6、TNF-α）、氧化应激指标（如ROS）及血管僵硬度参数（如PWV）在临床诊断和风险预测中的重要性。

　　
这篇综述系统性地探讨了心血管衰老（CVA）与心血管疾病（CVDs）之间的关联及潜在干预策略。心血管系统作为维持生命活动的核心，其老化过程与多种疾病的发生发展密切相关，但具体机制仍需深入解析。

### 一、心血管衰老的核心特征
心血管衰老表现为心脏和血管系统的多维度退化。心脏方面，心肌细胞（CMs）更新率随年龄下降，导致功能细胞比例降低，而衰老细胞积累引发心肌肥厚和纤维化。心脏收缩与舒张功能逐渐衰退，传导效率下降，P-R间期随年龄增长延长。血管方面，动脉弹性减弱、管壁增厚，内皮细胞（VEC）屏障功能受损，血管平滑肌细胞（VSMC）向合成表型转化，促进动脉硬化。这些变化相互关联，形成恶性循环：动脉硬化加重心脏负荷，而心脏功能下降又加剧血管重构。

### 二、细胞层面的衰老机制
1. **细胞衰老的驱动因素**
心血管细胞在衰老过程中普遍出现衰老相关分泌表型（SASP），释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，导致慢性炎症。心肌细胞凋亡率在老年期显著升高，而炎症微环境又加速细胞死亡。内皮细胞通过EndMT（内皮间质转化）失去屏障功能，向迁移表型转变，促进脂质沉积和斑块形成。

2. **细胞死亡方式的多样性**
除凋亡外，炎症小体介导的心肌细胞焦亡（pyroptosis）和线粒体依赖的 ferroptosis 在衰老心脏中逐渐凸显。血管平滑肌细胞（VSMC）的异常死亡和清除障碍进一步引发继发性坏死，形成不可逆的纤维化损伤。

### 三、分子层面的协同调控网络
1. **代谢紊乱的连锁反应**
脂肪酸氧化（FAO）能力下降导致能量代谢失衡，心肌细胞转向糖酵解供能，但效率低下引发能量危机。脂质代谢异常产物（如 ceramides、二酰甘油）堆积损伤细胞器，而AMPK激活剂二甲双胍可通过改善代谢重编程延缓衰老。

2. **表观遗传调控的失调**
DNA甲基化水平随年龄下降，DNMT1基因敲除小鼠显示更严重的心脏纤维化。组蛋白修饰酶SIRT1、SIRT2活性降低，导致促纤维化基因（如COL15A1）表达异常升高。非编码RNA如circ-Foxo3的异常表达进一步放大炎症反应。

3. **线粒体功能障碍的级联效应**
线粒体膜电位下降导致ROS爆发式产生，激活NLRP3炎症小体和NF-κB通路。Parkin蛋白功能衰退使得线粒体清除效率降低，形成恶性循环。抗氧化剂MitoQ通过靶向线粒体ROS清除，在小鼠模型中显著改善血管弹性。

### 四、CVA与CVDs的病理生理关联
1. **动脉粥样硬化的衰老驱动**
老年人群动脉斑块稳定性下降与内皮细胞衰老直接相关。衰老的VEC通过ICAM-1、VCAM-1等黏附分子过度招募单核细胞，形成脂质条纹。同时，VSMC向合成表型转化分泌MMP-2/9，破坏纤维帽结构，加速斑块破裂。

2. **高血压的血管重塑机制**
RAAS系统慢性激活导致血管壁增厚，与内皮功能障碍协同引发血压升高。血管平滑肌细胞钙离子处理异常（Cav1.2通道缺陷）和ATP敏感钾通道（KATP）失灵，共同导致血管僵硬度增加。

3. **心肌梗死的衰老叠加效应**
老年心肌梗死后，非凋亡性死亡比例上升，线粒体ROS和炎症因子（如IL-1β）加速心肌重构。纤维化瘢痕不仅阻碍机械功能，还通过机械应力反馈抑制心脏修复。

4. **瓣膜退化的共因模型**
老年性主动脉瓣钙化与细胞外基质（ECM）异常重塑直接相关。衰老的 valve interstitial cells（VICs）通过BMP2/Runx2信号通路启动成骨分化，而氧化应激和SASP分泌的TGF-β加剧ECM沉积，形成钙化灶。

### 五、转化医学的突破与挑战
1. **靶向衰老的治疗策略**
- **代谢干预**：β-烟酰胺单核苷酸（NMN）通过激活SIRT1改善线粒体功能，联合二甲双胍可产生协同效应。
- **基因疗法**：过表达SIRT1显著延缓心肌纤维化，而Parkin基因治疗能恢复线粒体自噬功能。
- **细胞治疗**：3D心脏类器官移植可促进梗死区微血管新生，而Senescence-Resistant Progenitor Cells（SRCs）通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）抑制纤维化。

2. **生物标志物的开发前景**
脉冲波传导速度（PWV）和降钙素基因相关肽（CGRP）水平可同时反映血管弹性下降和神经内分泌失调。外周血中S100A8/A9双联蛋白的检测对早期预测心肌纤维化具有高敏感性。

3. **转化瓶颈与解决路径**
当前挑战包括：①临床试验样本量不足，尤其缺乏健康老年人群对照；②靶向治疗存在脱靶风险，如Senolytics（Senescence-Targeting Drugs）可能损伤正常增殖细胞；③衰老干预的窗口期尚未明确，需建立年龄相关的生物标志物阈值体系。

未来研究需重点突破：①开发小动物与人类等效的衰老模型（如端粒酶激活状态评估）；②优化递送系统（如靶向线粒体的纳米载体）；③建立跨年龄段的动态监测体系，将PWV、IGF-1、cIMT等参数纳入健康评估标准。

### 六、临床实践启示
1. **预防医学的升级**
60岁以上人群应常规检测PWV（＞9 m/s）和静息心率（＞70次/分），结合颈动脉超声筛查早期动脉硬化。对于BMI＞28或合并糖尿病者，建议补充NMN并配合适度运动干预。

2. **治疗策略的整合**
在心肌梗死康复期，联合使用抗氧化剂（如MitoQ）和抗炎药物（如IL-1β抑制剂）可改善微循环。对于高危患者，建议在启动常规治疗（如ACEI类药物）前进行衰老生物学评估，优先使用具有抗衰老特性的药物（如GLP-1受体激动剂）。

3. **老龄化社会的管理创新**
医疗机构应建立跨学科衰老评估中心，整合影像学（心脏MRI、血管超声）、生物标志物（炎症因子、代谢物）和功能检测（运动耐量、认知评估）。对于老年患者，建议采用阶梯式干预方案：早期以生活方式调整（地中海饮食+抗阻训练）为主，中后期结合代谢调节剂（二甲双胍）和抗氧化治疗。

### 七、未来研究方向
1. **机制层面的解析**
需阐明衰老相关DNA损伤（SADs）如何通过ATM/ATR通路影响VSMC增殖。另外，肠道菌群-胆汁酸-TGR5轴在血管老化中的具体作用机制仍需深入。

2. **技术创新的应用**
开发可植入式生物传感器实时监测心肌细胞衰老标志物（如p16INK4a）。利用类器官芯片模拟血管重构过程，加速新药筛选。

3. **临床路径的革新**
推动将端粒长度检测纳入常规体检，结合血管内皮功能评分（Vascular Endothelial Function Score, VEFS）建立个性化衰老指数。在社区医疗中推广"衰老生物学管理套餐"，包含运动处方、营养干预和定期生物标志物监测。

这篇综述不仅构建了心血管衰老与疾病的理论框架，更揭示了从基础研究到临床转化的关键路径。随着类器官技术、基因编辑（如CRISPR-Cas9靶向SASP通路）和人工智能预测模型的进步，未来十年有望实现从"疾病治疗"到"衰老干预"的战略转变，为老年心血管健康提供全新解决方案。