囊性纤维化肺急性加重时FEV?降低的相关因素及其临床结局

《Journal of Cystic Fibrosis》：Correlates of FEV? deficit in pulmonary exacerbations of cystic fibrosis and associated clinical outcomes

囊性纤维化肺加重视频分析显示FEV1下降幅度与预后的关联，发现基线FEV1值高、铜绿假单胞菌定植及CRP≥30mg/L患者FEV1下降更显著，治疗后虽绝对FEV1改善幅度大但残留下降率高，提示需关注系统性炎症标志物。

　　

奥利弗·J·麦克埃尔瓦尼（Oliver J. McElvaney）| 索尼娅·L·赫尔茨（Sonya L. Heltshe）| 唐·B·桑德斯（Don B. Sanders）| 娜塔莉·E·韦斯特（Natalie E. West）| 芭芭拉·福加蒂（Barbra Fogarty）| 唐纳德·R·范德万特（Donald R. VanDevanter）| 帕特里克·A·弗卢姆（Patrick A. Flume）| 克里斯托弗·H·戈斯（Christopher H. Goss）

美国华盛顿大学医学院，西雅图，华盛顿州

摘要

背景

在囊性纤维化（CF）的肺部急性加重（PEx）期间，一秒用力呼气容积（FEV₁）通常会下降，并且治疗后往往无法完全恢复到急性加重前的水平。哪些CF亚群更容易出现严重的FEV₁下降，以及这种下降程度与临床结果之间的关系，目前尚未明确。

方法

我们对STOP2（NCT02781610）研究进行了二次分析。这是一项关于CF急性加重患者静脉抗菌治疗持续时间的多中心随机试验（n = 982）。通过多变量逻辑回归分析了导致FEV₁显著下降的相关因素，并通过倾向得分匹配评估了临床结果的差异。

结果

与基线相比，FEV₁的平均绝对下降率为5.6 ± 8.0%，相当于FEV₁下降了10.0 ± 13.7%。FEV₁的绝对下降幅度较大的患者（即基线时FEV₁下降位于第75百分位及以上的患者）具有较高的基线FEV₁水平、气道培养中检出铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），以及血清C反应蛋白（CRP）浓度≥30mg/L的特点，但这些因素与是否使用CFTR调节剂无关。基线时FEV₁下降较大的患者在静脉抗生素治疗后FEV₁改善幅度更大，但治疗结束后FEV₁的残余下降也更为明显。症状变化和体重恢复情况与基线FEV₁的下降程度无关。急性加重诊断时FEV₁下降较大的患者，在1年随访期内再次发生急性加重的风险更高。

结论

这些数据有助于识别那些在急性加重后肺功能恢复不完全的高风险人群，并预测未来急性加重的风险。全身性炎症的存在是急性加重严重程度的标志。

引言

肺部急性加重（PEx）仍然是CF患者发病率、反复住院和生存率下降的最常见原因，通常伴随着肺功能相对于临床稳定期测量值的下降[[1], [2], [3], [4]]。在北美，不同医疗机构之间以及同一机构内部的PEx治疗实践存在差异[5,6]，且往往基于对急性加重病因的推测进行治疗。此外，除了抗生素和气道清洁技术外，可用的治疗选择较为有限[7,8]，部分原因是对相关病理机制的理解尚不充分[8,9]。治疗进展和急性加重的管理改善依赖于对急性加重表型的更好识别。 在CF急性加重期间，一秒用力呼气容积（FEV₁）常常受到影响，而抗生素治疗开始后FEV₁的改善常被用来监测治疗反应和病情缓解情况。观察性和随机试验都发现，急性加重导致的FEV₁下降程度存在显著差异[[10], [11], [12], [13]]。然而，哪些CF亚群在急性加重诊断时更容易出现严重的FEV₁下降仍不清楚，也不清楚这种下降是否预示着更差的临床结果。 “标准化肺部急性加重治疗”（STOP）项目是由囊性纤维化基金会（CFF）于2014年发起的，旨在改进CF急性加重干预试验的设计，并为急性加重的管理提供最佳实践指导[5,[14], [15], [16], [17]]。最近完成的STOP2研究（NCT02781610）是一项针对成年CF患者急性加重的多中心随机试验，该研究测量了每位患者在治疗期间及治疗后的FEV₁变化。我们利用符合治疗条件的患者数据对STOP2结果进行了二次分析，以进一步探讨CF急性加重期间FEV₁显著下降的相关因素、患者特征和临床结果。

方法学

STOP2研究包括三次随访[10,15]，每次随访均包括肺功能检测、常规血清生化检查、体重测量以及通过经过验证的慢性呼吸道感染症状评分（CRISS）[18,19]评估呼吸系统症状。试验设计和入选标准详见补充材料（图S1和表S1）。每位患者急性加重前的基线FEV₁值是根据急性加重发生前六个月内获得的FEV₁测量结果的平均值估算得出的。

研究人群特征

STOP2研究在美国和加拿大的57个地点共筛查了1,062例急性加重事件，其中982名患者参与了随机分组。在这些患者中，有760人在急性加重前六个月内进行了FEV₁测量。表1展示了开始抗生素治疗时（第一次随访）患者的人群特征和人口统计信息。整个研究群体的平均ppFEV₁值为50.4 ± 20.0，平均急性加重前的ppFEV₁值为56.0 ± 20.4。

讨论

本研究使用了随机临床试验数据，对CF急性加重相关的FEV₁下降进行了迄今为止最大规模的分析。不同CF患者的FEV₁变化情况存在显著差异。基线时FEV₁下降较大的患者在恢复过程中效果不如初始下降较小的患者明显，但他们在第一次随访和第三次随访之间的FEV₁增加幅度更大，这表明其可恢复的肺功能体积可能更大。

资金支持

本研究得到了以下机构的资助： - 囊性纤维化基金会（FLUME15A0, FLUME17AB0, HELTSH15A0, GOSS15A0, SANDER14A0, SANDER17AB0, WEST15A0, WEST17AB0, WEST175Y（STOP2研究）；007084L124 – 麦克尔瓦尼（LeRoyMatthews医师科学家奖）； - 华盛顿大学（查尔斯·摩尔研究奖学金（O.J.McE.）； - 美国国立卫生研究院国家转化科学促进中心（UL1 TR001450（P.A.F.）； - 美国国立卫生研究院（P30 DK089507）。

补充数据 本文的在线数据补充材料可通过以下链接获取：www.cysticfibrosisjournal.com。

利益冲突声明

O.J.McE.曾是Chiesi和Grifols的研究员，同时也是Grifols和Sanofi的科学顾问委员会成员。P.A.F.曾是Novartis、Novoteris、Proteostasis、Savara、Sound、Chiesi和Vertex的研究员，并担任《囊性纤维化杂志》（Journal of Cystic Fibrosis）的主编。C.H.G.曾是Boehringer Ingelheim的研究员，并担任Novartis的DSMB主席。D.R.V.和S.L.H.曾担任《囊性纤维化杂志》的统计审稿人，并在该杂志的编辑委员会任职。