综述：转移性癌细胞与骨微环境之间的相互作用

《Cancer Nexus》：Crosstalk Between Metastatic Cancer Cells and the Bone Microenvironment

骨转移癌是乳腺癌、前列腺癌等常见癌症的致命并发症，其机制涉及肿瘤细胞与骨微环境中成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞及免疫细胞的复杂相互作用。肿瘤通过分泌RANKL、TGF-β等因子诱导破骨细胞活化，促进骨溶解；同时重塑骨微环境形成肿瘤灶。研究还发现肿瘤与内皮细胞通过BMP4信号促进骨形成，与免疫细胞（如T细胞、MDSCs）的互作影响免疫应答。当前治疗以双膦酸盐等 palliative 措施为主，新型靶向药物（如抗RANKL抗体、TGF-β抑制剂）及联合免疫疗法显示潜力。

　　
本文针对骨转移癌的分子机制及治疗策略进行了系统性综述。骨转移作为乳腺癌、前列腺癌和肺癌等恶性肿瘤的常见并发症，其发生发展涉及肿瘤细胞与骨微环境多组细胞的复杂互作。研究重点揭示了肿瘤细胞与成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞及免疫细胞之间的双向调控网络，为开发靶向治疗提供了新思路。

在骨代谢稳态中，成骨细胞与破骨细胞通过骨形成与骨吸收的动态平衡维持骨骼健康。肿瘤细胞通过分泌特异性因子打破这一平衡，其中RANK-RANKL信号轴的异常激活尤为关键。肿瘤细胞可直接分泌RANK配体刺激破骨细胞分化，同时通过旁分泌机制激活成骨细胞产生RANKL，形成骨溶解性破坏的恶性循环。临床数据显示，靶向RANKL的抗体药物如地诺单抗虽能有效抑制骨吸收，但对肿瘤细胞增殖的直接抑制有限，提示需要联合治疗策略。

TGF-β信号通路在骨转移中展现出多向调控特性。该通路不仅促进肿瘤细胞分泌骨溶解因子（如PTHrP），还通过激活Wnt/β-catenin通路促进骨形成。值得注意的是，TGF-β介导的EZH2-β1整合素信号轴在乳腺癌骨转移中发挥关键作用。靶向该通路的FAK抑制剂已显示出抑制骨转移的潜力，而新型TGF-β受体抑制剂正在临床前研究中探索其抗骨转移效果。

Hedgehog信号通路在骨转移中的双重角色值得关注。该通路在骨发育中具有重要作用，但肿瘤细胞可通过激活Hedgehog信号促进成骨性骨转移。研究发现， Gli2阳性肿瘤细胞通过分泌WISP-1增强肿瘤细胞与骨微环境的黏附，而靶向SCUBE2的抗体能有效阻断这一过程。新型Hedgehog抑制剂GANT58-NPs通过纳米递送系统显著提高了水溶性和生物利用度，为临床应用提供了新方向。

骨代谢与血管生成的协同作用机制逐渐清晰。肿瘤细胞通过分泌BMP4促进内皮细胞向成骨细胞转化（EC-OSB转化），这种表型转换不仅重塑骨微环境，还形成免疫抑制微环境。靶向BMP受体的Palovarotene和LDN193189在抑制骨形成同时，还能阻断肿瘤诱导的免疫抑制网络。此外，EphrinB2-EphB4信号轴的异常活化促进肿瘤细胞黏附于骨血管，抑制该通路可显著减少骨转移灶的形成。

免疫微环境的调控机制是当前研究热点。研究发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌IL-1β诱导自身脂质堆积，形成免疫抑制微环境。靶向Marco受体的中和抗体不仅能逆转TAMs的极化状态，还能增强化疗敏感性。在T细胞调控方面，肿瘤细胞通过分泌FSTL1招募CD45-ALCAM+免疫抑制干细胞，形成免疫逃逸。阻断FSTL1信号可显著恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。

治疗策略的演进呈现三个重要方向：首先，靶向细胞间通讯的抑制剂（如RANKL抗体、TGF-β受体抑制剂）在临床试验中显示出可控的安全性，但单药治疗常伴随耐药性问题。其次，新型递送系统（如GANT58-NPs）通过改善药物溶解度和靶向性，显著提升了传统Hedgehog抑制剂的疗效。第三，免疫联合疗法取得突破性进展，抗PD-1抗体与CSF2抑制剂联用可协同增强抗肿瘤免疫应答，而靶向DKK1的干预措施能打破骨转移的恶性循环。

临床转化方面，目前重点推进的靶向药物包括：1）基于RANK-RANKL轴的Denosumab及其生物类似物，2）TGF-β通路抑制剂SD-208和Palovarotene，3）Hedgehog通路的小分子GANT58及纳米制剂。值得关注的是，联合靶向治疗展现出显著优势，如抗IL-23单抗与AR拮抗剂联用可使去势抵抗性前列腺癌模型中的骨转移灶减少62%。此外，通过调控骨代谢微环境中的免疫细胞（如抑制MDSCs的IL-23信号轴），可显著提升免疫检查点抑制剂的疗效。

未来研究方向需重点关注：1）多组学整合分析以揭示肿瘤-骨微环境互作的时空动态特征；2）开发具有骨靶向特异性的新型纳米递送系统；3）优化联合治疗方案，实现骨转移抑制与系统抗肿瘤治疗的协同增效。特别是针对免疫检查点抑制剂耐药性问题，通过靶向肿瘤-骨微环境特异性免疫抑制信号通路，可能突破现有治疗瓶颈。

本文系统梳理了骨转移癌的分子机制，重点阐释了肿瘤细胞与骨代谢细胞、血管细胞及免疫细胞间的相互作用网络。这些发现不仅深化了骨转移癌的病理生理学认知，更为开发精准靶向治疗和免疫联合疗法提供了理论依据和实践指导。随着新型生物标志物和递送系统的不断涌现，骨转移癌的个体化治疗和预后改善将迎来新的突破。