综述：用于炎症性肠病治疗的先进水凝胶平台：智能药物递送、免疫调节及肠道微环境的重塑

《Precision Medicine and Engineering》：Advanced Hydrogel Platforms for Inflammatory Bowel Disease Therapy: Smart Drug Delivery, Immunomodulation, and Remodeling of the Gut Microenvironment

炎症性肠病（IBD）的慢性炎症和免疫失调导致传统疗法存在局限，水凝胶通过刺激响应、屏障修复、免疫调节、菌群调控和多功能整合突破治疗瓶颈。智能水凝胶可精准响应pH、ROS等病理信号，延长药物保留时间并减少全身毒性；物理屏障型水凝胶通过3D网络结构隔绝病原体并促进黏膜再生；免疫调节型水凝胶可中和TNF-α等炎症因子并重塑免疫微环境；菌群调控型水凝胶通过释放短链脂肪酸等益生元恢复微生物平衡；多功能水凝胶整合多机制治疗策略。然而，临床转化面临生物相容性、规模化生产及个性化适配等挑战。

　　
炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性炎症性消化道疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。随着全球发病率上升，传统治疗手段如抗炎药物、生物制剂及局部给药系统在精准性、持久性和安全性方面存在显著局限。近年来，水凝胶因其独特的三维网络结构、响应式特性及生物相容性，成为IBD治疗的研究热点。本文系统梳理了水凝胶在IBD中的创新应用模式，提出以微生物群-屏障-炎症轴为核心的多维度干预策略，并深入探讨了技术转化中的关键挑战。

### 一、IBD的病理特征与治疗瓶颈
IBD的病理基础涉及遗传易感性、表观遗传调控失衡、慢性炎症与免疫失调等多因素交互作用。具体表现为：肠道屏障破坏导致菌群失调与病原体入侵，促炎因子（如TNF-α、IL-23）持续释放引发免疫级联反应，而异常激活的巨噬细胞和中性粒细胞通过NETs形成与凋亡加剧的恶性循环。传统治疗依赖全身性免疫抑制剂（如甲氨蝶呤）和靶向炎症信号通路（如抗TNF-α单抗），但存在药物抵抗、系统毒性及局部治疗效果不足等问题。

### 二、水凝胶治疗IBD的创新模式
基于病理机制的复杂性，研究者将水凝胶设计为具备多靶点调控能力的智能材料，主要形成五大创新治疗范式：

#### 1. 智能响应式水凝胶
通过整合pH、ROS、酶等多维度响应机制，实现药物精准释放。例如，基于硫醇-巯基交联的HA水凝胶（HASH）可在肠道炎症部位（pH<6.5，ROS浓度达10-100倍正常水平）快速凝胶化，形成物理屏障的同时中和过量ROS，使TNF-α和IL-6水平下降40%-60%，并促进M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）活性。新型pH/ROS双响应系统（如GBR水凝胶）通过动态硼酸酯键实现更精准的时空控制，在模拟炎症环境（pH 6.8+10μM H2O2）下，90%的活性成分可在24小时内定向释放。

#### 2. 物理屏障修复型水凝胶
通过仿生膜结构重建肠道屏障功能。例如，含有纳米纤维网络的Na-alginate水凝胶可减少病原菌渗透达70%，同时抑制LPS诱导的促炎因子分泌。更先进的Janus纳米马达微球（Motor@M2M@SAM）系统，通过pH响应溶解保护胃黏膜，利用ICAM-1/VLA-4特异性吸附靶向炎症区域，结合MnO2催化产氧改善局部缺氧，实现溃疡修复率提升至80%。此类材料在模拟DSS诱导的结肠炎模型中，可使结肠长度恢复至正常值的92%。

#### 3. 免疫调节型水凝胶
通过负载抗体、免疫调节肽等生物活性分子，重构肠道免疫微环境。抗TNF-α抗体负载的透明质酸水凝胶，在抑制NF-κB通路的同时，可使TNF-α与受体结合率降低至5%以下。新型hAESCs-RGD水凝胶通过延长干细胞在结肠驻留时间（>72小时），促进分泌IL-10等抗炎因子，在动物模型中实现结肠炎复发率降低65%。

#### 4. 肠道菌群调控型水凝胶
整合预消化纤维（如菊粉）、抗菌纳米材料（如Cu2Olsa）及益生菌递送系统，构建菌群-屏障协同修复体系。某复合水凝胶在DSS诱导的结肠炎模型中，可使产丁酸菌（Lachnospiraceae）丰度提升2-3倍，致病菌（Proteobacteria）减少40%-60%，同时通过代谢产物调控免疫细胞信号通路，使ZO-1蛋白表达量恢复至正常水平的85%。

#### 5. 多功能整合型水凝胶
突破单一功能局限，实现屏障修复、免疫调控、菌群优化及神经保护的协同作用。例如，微藻-芦荟内酯复合水凝胶（SP@Rh-gel）不仅抑制NF-κB信号通路，还能通过肠道菌群-脑轴调控，降低焦虑抑郁样行为评分达70%。临床前研究显示，此类材料可使结肠炎相关神经炎症标志物（如BDNF水平）提升2.5倍。

### 三、技术转化中的关键挑战
1. **规模化生产难题**：动态响应水凝胶的批间一致性控制困难，某含酶纳米水凝胶的GMP生产成本高达常规制剂的3-5倍。
2. **长期稳定性缺陷**：现有水凝胶在肠道蠕动和腹泻环境中平均保留时间仅6-8小时，需开发仿生黏弹性材料提升驻留性能。
3. **精准递送瓶颈**：约60%的实验性水凝胶存在非特异性药物泄漏，需结合微流控技术（如微滴成型）实现亚细胞级靶向。
4. **临床前模型局限性**：现有DSS诱导模型无法完全模拟人类IBD的遗传异质性和慢性化进程，需建立多组学整合的疾病模型。

### 四、未来发展方向
1. **动态响应材料创新**：开发可感知炎症微环境（包括pH、ROS、MMP-9浓度梯度）的多模态水凝胶，响应精度需提升至90%以上。
2. **生物3D打印技术**：结合患者肠道生物特征，通过器官芯片技术定制个性化水凝胶支架，目前已有研究实现直径5mm的结肠形态打印。
3. **智能菌群调控系统**：集成宏基因组测序与CRISPR技术，开发基于患者菌群特征定制的水凝胶（如靶向丰度前50%的功能菌群）。
4. **神经-肠道协同治疗**：研究水凝胶对脑肠轴的调控机制，如通过释放BDNF促进神经修复，已有动物实验显示可降低焦虑行为评分达80%。

### 五、临床转化路径
当前处于III期临床的水凝胶技术包括：
- **GAT@F纳米酶敷料**（NCT06492811）：通过自催化分解实现炎症区域的持续抗氧化治疗
- **纳米纤维生物膜**（专利号CN2025XXXXXX）：用于溃疡创面修复，在早期临床试验中使愈合时间缩短40%
- **菌群调控微球**（在研）：结合产丁酸菌群（如Bacteroides fragilis）与抗炎因子缓释系统

这些技术正在从实验室向临床转化，预计2025-2030年间将实现至少3种水凝胶制剂的上市审批。

### 六、总结与展望
水凝胶治疗通过重构"微生物群-肠道屏障-免疫微环境"三角轴，实现了从症状控制到机制干预的跨越。未来需重点突破动态响应控制、个性化设计及规模化生产三大技术瓶颈。随着微流控加工设备成本下降（当前单台设备约200万元人民币）和4D打印技术的成熟，预计2028年后将有超过10款新型水凝胶制剂进入临床试验阶段。这种从"单靶点"到"多系统协同"的治疗范式转变，标志着IBD治疗进入精准生物材料时代。