PARP抑制剂在CDK4/6抑制剂治疗后BRCA突变HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的真实世界疗效研究

《npj Breast Cancer》：Real-world effectiveness of PARP inhibitors after CDK4/6 inhibitor therapy in BRCA-mutated HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer

本研究针对携带胚系BRCA1/2致病/可能致病性变异（LP/PV）的HR+/HER2-晚期乳腺癌（aBC）患者，在一线（1L）CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）进展后，PARP抑制剂（PARPi）的真实世界疗效尚不明确的问题，开展了一项多中心回顾性研究。结果显示，与ET、单药化疗（monoCT）或联合化疗（polyCT）相比，PARPi治疗可显著延长患者的中位真实世界无进展生存期（rwPFS，11.8个月），多变量分析证实其优势。该研究支持PARPi应作为此类患者CDK4/6i治疗失败后的优先选择，并强调了胚系BRCA检测的重要性。

　　

在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的治疗舞台上，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为一线标准方案。然而，对于其中约占7%的携带胚系BRCA1或BRCA2致病/可能致病性变异（LP/PV）的患者而言，情况似乎更为复杂。有研究表明，这类患者从CDK4/6i联合ET中获得的益处可能不如BRCA野生型患者。更关键的是，当疾病不可避免地发生进展后，后续治疗如何选择成为了临床医生面临的难题。

理论上，PARP抑制剂（PARPi）如奥拉帕利（olaparib）和他拉唑帕利（talazoparib）是这类患者的理想选择，其疗效已在III期临床试验OlympiAD和EMBRACA中得到证实。但遗憾的是，这些关键研究开展于CDK4/6i广泛应用之前，入组患者大多未接受过CDK4/6i治疗。因此，在真实临床实践中，PARPi对于已经历过CDK4/6i联合ET治疗的BRCA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是否依然有效？其疗效是否优于其他后续治疗方案（如更换内分泌药物或化疗）？这些问题都缺乏确切的答案。为了填补这一重要的知识空白，由Emma Zattarin和Angela Toss教授等领导的研究团队进行了一项多中心回顾性真实世界研究，成果发表在《npj Breast Cancer》杂志上。

本研究主要采用了回顾性队列研究的设计，从意大利六家癌症中心纳入了81例携带胚系BRCA1/2 LP/PV且接受过CDK4/6i联合ET治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究收集了患者的临床病理特征、治疗序列和生存数据。核心评估指标是真实世界无进展生存期（rwPFS），即从开始某一线治疗到疾病进展或任何原因死亡的时间。统计分析采用了Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析以识别与生存相关的因素，并使用了混合效应Cox模型来探讨治疗线数对疗效的影响。

研究结果

研究队列特征

截至2025年4月15日数据截止，研究共纳入81例患者。中位年龄为48岁，绝大多数（98.8%）为女性。86.4%的患者携带BRCA2 LP/PV，13.6%携带BRCA1 LP/PV。CDK4/6i联合ET作为一线（1L）、二线（2L）和三线及以上（≥3L）治疗的患者比例分别为79.0%、12.4%和8.6%。三种CDK4/6i（帕博西利/palbociclib, 瑞博西利/ribociclib, 阿贝西利/abemaciclib）的使用比例相近。64.2%的患者联合的是氟维司群（fulvestrant），35.8%联合芳香化酶抑制剂（AI）。

一线CDK4/6i联合ET的疗效

在64例接受一线CDK4/6i联合ET的患者中，中位rwPFS为14.1个月。内分泌敏感（ES）患者的中位rwPFS更长，为18.4个月，而内分泌耐药（ER）患者为11.9个月。BRCA1和BRCA2突变携带者之间的rwPFS无显著差异。

CDK4/6i进展后一线治疗的疗效比较

分析聚焦于50例在一线CDK4/6i联合ET治疗后进展并有后续治疗信息的患者。根据后续治疗方案分为四组：PARPi组（15例，32.6%）、ET组（7例，15.2%）、单药化疗（monoCT）组（15例，32.6%）和联合化疗（polyCT）组（9例，19.6%）。基线特征比较发现，化疗组（monoCT和polyCT）患者更常伴有肝转移，且转移负荷（>3个转移部位）有更高的趋势，无脑转移患者接受ET或PARPi治疗。

疗效分析显示，PARPi组的中位rwPFS显著优于其他各组：PARPi组为11.8个月，ET组为3.5个月，monoCT组为5.2个月，polyCT组为9.5个月。多变量分析进一步证实，与PARPi相比，接受ET和monoCT治疗的患者疾病进展风险显著更高（调整后风险比aHR分别为13.57和5.62）。此外，绝经后状态和存在脑转移也是rwPFS较短的独立预测因素。

治疗线数对疗效的影响

研究还发现，PARPi的疗效与其使用的治疗线数密切相关。当PARPi作为CDK4/6i进展后的第一时间（即二线）使用时，其降低疾病进展风险的效果最为显著（与ET相比，HR为0.07）。而随着治疗线数的推后，PARPi的疗效出现明显下降。这种“线数效应”在PARPi上尤为突出，而ET和monoCT的疗效在不同线数间相对稳定。

BRCA2变异类型/位置与疗效的探索性分析

一项探索性分析针对BRCA2 LP/PV（因BRCA1样本量小未分析）的类型（如INDELs, SNVs）和位置（如外显子11、BRC结构域、OB结构域）与CDK4/6i联合ET或PARPi的rwPFS进行了关联分析。结果显示，除位于非BRC/OB结构域的变异可能与CDK4/6i联合ET的较好疗效相关外（需谨慎解读），未发现其他变异特征与两种治疗的疗效存在显著关联。

研究结论与讨论

本研究首次在真实世界背景下，专门评估了胚系BRCA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线CDK4/6i联合ET进展后的治疗策略。核心结论是：PARPi在该场景下展现出卓越的疗效，其rwPFS显著优于ET、单药化疗甚至联合化疗，并且这一优势在校正了包括转移负荷在内的多种混杂因素后依然存在。这为国际指南推荐PARPi作为此类患者CDK4/6i治疗后的优先选择提供了有力的真实世界证据。

研究还揭示了一个关键现象：PARPi的疗效具有“线数依赖性”，越早使用（即作为二线治疗），获益越大。这与关键III期临床试验中观察到的趋势一致，强调了在治疗序列中尽早引入PARPi的重要性。正在进行的III期EvoPAR-Breast01试验（NCT06380751）正在评估PARPi联合新型口服SERD（camizestrant）用于一线治疗的潜力，这与本研究提示的早期使用获益方向相符。

对于CDK4/6i在BRCA突变患者中疗效可能受限的发现，研究者提出了可能的生物学解释：BRCA2和RB1基因均位于13号染色体，在BRCA2发生杂合性缺失（LOH）时，可能伴随RB1的缺失，从而先天性地削弱了对CDK4/6i的敏感性，或加速其耐药性的产生。

本研究的局限性包括其回顾性设计、样本量有限（尤其在亚组分析中）、存在未测量的混杂因素（如肿瘤ESR1突变状态），以及未包含新型药物如T-DXd和elacestrant/captivasertib的治疗数据。尽管如此，这项多中心研究提供了关于这一特定人群治疗序列的宝贵见解。

总之，这项真实世界研究强有力地表明，对于携带胚系BRCA LP/PV的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在一线CDK4/6i联合ET进展后，PARPi应被视为后续治疗的优先选择。研究结果凸显了及时进行胚系BRCA检测以指导治疗决策的至关重要性，并提示将PARPi提前至更早线数使用可能最大化其临床获益。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步明确CDK4/6i和PARPi在这一独特生物学群体中的最佳序贯策略。