腹膜转移的泛癌组临床病理与基因组特征图谱

《npj Precision Oncology》：Pan-cancer clinicopathological and genomic characteristics of peritoneal metastasis

本研究针对腹膜转移(PM)临床挑战，通过分析MSK-MetTropism队列25,755例患者数据，首次系统揭示PM在转移癌中占比29%，发现ESR1、TCF7L2等关键驱动基因，鉴定RET突变在胃癌PM中的治疗潜力，为理解腹膜转移机制提供多组学证据。

　　

当癌细胞离开原发部位，在腹腔内壁的腹膜表面"安家落户"时，医学上称之为腹膜转移(Peritoneal Metastasis, PM)。这种转移方式被称为癌症治疗的"顽固堡垒"，因其诊断困难、传统化疗效果有限，患者预后往往较差。虽然已知胃癌、卵巢癌等更容易发生腹膜转移，但长期以来，我们对不同癌症类型发生腹膜转移的整体规律、驱动这一过程的基因突变特征仍知之甚少。

正是为了破解这一难题，由陈天威、杨业斌、刘晓丽等研究人员组成的团队在《npj Precision Oncology》上发表了最新研究成果。他们利用美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的大型真实世界数据库MSK-MetTropism，对25,755名转移性癌症患者进行了系统性分析，绘制出首张全面的腹膜转移"泛癌组图谱"。

这项研究揭示，平均每100位转移性癌症患者中，就有29人会发生腹膜转移，但其发生率在不同癌症类型中差异巨大：从甲状腺乳头状癌(THPA)的1%到高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的92%。进一步分析发现，消化系统（如胃癌、阑尾癌）和妇科肿瘤（如卵巢癌）来源的癌症最易发生腹膜转移，且存在明显的性别差异。

更重要的是，研究人员通过基因组学分析发现，ESR1基因突变可能是促进腹膜转移的"共同驱动因素"，而TCF7L2和FBXW7基因突变则可能起到保护作用。特别是在胃癌中，他们首次发现RET基因突变与腹膜转移密切相关，并在动物实验中证明RET抑制剂普拉替尼(pralsetinib)能有效抑制腹膜转移的形成。

在通路层面，研究首次证实RTK-RAS和TGF-β信号通路突变与结直肠癌的腹膜转移显著相关。突变特征分析还发现，活性氧(ROS)引起的DNA损伤(SBS18)、同源重组缺陷(SBS3)等分子特征在多种癌症的腹膜转移中普遍存在。

关键技术方法

研究主要基于MSK-MetTropism临床基因组队列(n=25,755)和CHORD验证队列(n=11,240)，采用多变量逻辑回归模型分析PM发生的风险因素，通过DeepSig深度学习算法解析突变特征，利用DoRothEA数据库反卷积转录因子活性，并在小鼠MFC胃癌细胞系模型中验证RET抑制剂的治疗效果。

患者特征与预后分析

通过分析6,159例PM患者数据，研究发现PM发生率存在显著癌种差异，消化系统和妇科肿瘤呈现高发特征。生存分析显示PM患者总生存期显著缩短(HR=1.93)，在11种癌症亚型中PM是独立预后危险因素。

基因组改变特征

对5,942例PM患者的基因组分析发现TP53(62%)、KRAS(29%)、APC(18%)为高频突变基因。多变量回归鉴定出ESR1(OR=1.70)为PM风险基因，TCF7L2(OR=0.60)为保护基因。ESR1热点突变主要位于Y537和D538位点，与转录活性升高相关。

通路突变特征

通路水平分析发现，在结直肠癌微卫星稳定型(CRC MSS)中，RTK-RAS和TGF-β通路突变与PM显著相关。TGF-β通路中SMAD4突变频率最高(14%)，这一发现在CHORD队列中得到验证。

突变特征谱

通过DeepSig分析鉴定出PM特异性突变特征：SBS18(活性氧损伤)在9种癌症PM中富集，SBS3(同源重组缺陷)在胃肠道间质瘤等PM中活跃，SBS8(未知病因)在乳腺浸润性小叶癌等PM中高表达。

功能验证

研究团队在胃癌模型中验证了关键发现：RET信号通路在PM患者中显著激活，RET抑制剂普拉替尼治疗显著抑制小鼠PM形成。临床数据分析还显示，PM患者对靶向治疗(OR=9.58)、内分泌治疗(OR=8.84)和化疗(OR=3.40)更容易产生耐药。

这项研究首次从泛癌组角度系统揭示了腹膜转移的临床规律和基因组基础，不仅解释了为何某些癌症更易发生腹膜转移，更重要的是发现了ESR1、RET等可靶向的驱动基因。特别是在胃癌中验证的RET抑制剂疗效，为临床治疗提供了新方向。虽然研究存在样本来源单一、PM组织样本不足等局限，但其建立的综合分析框架为后续研究奠定了基础，预示着腹膜转移的精准诊疗时代正在到来。

研究最后指出，未来需要直接对PM组织进行多组学分析，并结合功能性实验验证更多癌种中的发现，从而完整揭示腹膜转移的分子机制，为开发更有效的诊疗策略提供科学依据。