基于纵向MRI分形分析预测乳腺癌新辅助化疗疗效：一项揭示肿瘤免疫微环境关联的多中心研究

《npj Precision Oncology》：Fractal analysis of longitudinal MRI for predicting response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

本研究针对乳腺癌新辅助化疗(NAC)疗效早期预测的临床难题，开发了一种基于纵向MRI的分形分析新方法。研究通过计算治疗前后肿瘤的分形维度(FD)和分形丰度(FA)变化，构建了整合临床病理变量的列线图模型。该模型在三个独立验证队列中表现出稳健的预测性能(AUC: 0.781-0.807)，显著优于仅基于临床变量的模型。此外，转录组学分析揭示，FD和FA的早期变化与肿瘤免疫微环境密切相关，特别是与活化的自然杀伤(NK)细胞和初始CD4+T细胞的浸润水平相关，为理解其生物学意义提供了新视角。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，新辅助化疗(NAC)已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗策略。通过术前化疗缩小肿瘤，部分患者甚至可以达到病理完全缓解(pCR)，从而有机会接受保乳手术或避免手术。然而，由于乳腺癌的高度异质性，约70%的患者无法从NAC中获益，却仍需承受化疗带来的毒副作用。因此，在治疗早期准确预测pCR，对于避免无效治疗、优化临床决策至关重要。

磁共振成像(MRI)是评估肿瘤形态和监测治疗反应的重要工具。然而，传统的形态学特征（如肿瘤体积、最大直径等）往往依赖人工测量，存在观察者间差异，且难以捕捉肿瘤内部复杂的空间结构模式。因此，亟需一种客观、定量的影像学方法来挖掘新的生物标志物，以实现对NAC疗效的精准预测。

分形分析是一种基于尺度不变性的数学方法，近年来在医学影像领域展现出巨大潜力。它能够量化结构的复杂性和空间分布模式。其中，分形维度(FD)反映了肿瘤形态的复杂性，而分形丰度(FA)则代表了组织密度和空间扩张特性。尽管已有研究初步探索了FD在预测pCR中的应用，但其潜在的生物学意义尚不明确。此外，动态监测影像生物标志物的变化对于早期预测疗效至关重要，而纵向分形特征的价值仍有待深入探索。

为此，来自重庆大学、重庆大学附属肿瘤医院等机构的研究团队在《npj Precision Oncology》上发表了一项研究，旨在评估基于纵向MRI的分形分析在预测乳腺癌NAC疗效中的价值，并深入探索其与肿瘤免疫微环境的生物学关联。

关键方法概览

本研究是一项回顾性多中心研究，共纳入来自三个机构的911名乳腺癌患者。研究队列被划分为训练队列、内部验证队列和两个外部验证队列。所有患者均在NAC治疗前(T0)和治疗早期(T1)接受了动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)检查。研究人员利用三维信号加权盒计数法，计算了肿瘤在T0和T1时间点的FD和FA，并进一步计算了其变化值(ΔFD和ΔFA)。通过构建包含ΔFD、ΔFA及临床病理变量的列线图模型，评估其在预测pCR方面的性能。此外，研究还利用来自I-SPY2试验的转录组学数据，通过基因集富集分析(GSEA)和CIBERSORT算法，探索了ΔFD和ΔFA与肿瘤免疫微环境之间的关联。

研究结果

患者特征与分形特征的可重复性

研究共纳入911名女性乳腺癌患者，中位年龄为49岁。训练队列、内部验证队列及两个外部验证队列的pCR率分别为25.0%、23.1%、21.7%和29.4%。方差分量分析显示，FD和FA均具有良好的可重复性，患者间变异远大于测量间变异。观察者间一致性分析也表明，FD和FA的组内相关系数(ICC)分别为0.869和0.857，显示出良好的观察者间一致性。

FD和FA的纵向变化分析

研究发现，从NAC治疗前到治疗早期，FD和FA均显著降低。线性混合效应模型分析显示，pCR组的FD和FA水平显著低于非pCR组。此外，ΔFD和ΔFA在pCR组和非pCR组之间也存在显著差异，表明这些变化与治疗反应密切相关。

FD和FA在预测pCR中的性能

研究人员构建了七种预测模型进行比较。结果显示，基于治疗早期(T1)的单时间点模型优于治疗前(T0)模型。而基于ΔFD和ΔFA的模型在所有验证队列中均表现出更稳定且更优的预测性能。将ΔFD和ΔFA联合的模型表现最佳，在内部和外部验证队列中的曲线下面积(AUC)范围为0.732至0.752。校准曲线和决策曲线分析均证实了该模型具有良好的拟合度和临床实用性。

pCR的独立预测因素

多变量逻辑回归分析确定，激素受体(HR)状态、人表皮生长因子受体2(HER2)状态、ΔFD和ΔFA是pCR的独立预测因素。基于这些独立预测因素，研究人员构建了一个仅包含HR和HER2状态的临床模型，以及一个整合了HR状态、HER2状态、ΔFD和ΔFA的列线图模型。在验证队列中，列线图模型的预测性能(AUC: 0.781-0.807)显著优于临床模型(AUC: 0.685-0.711)。

ΔFD和ΔFA与肿瘤免疫微环境的关联

转录组学分析揭示了ΔFD和ΔFA的生物学意义。根据ΔFD将患者分为低风险组和高风险组，基因集富集分析(GSEA)显示，低风险组显著富集于自然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性、肠道免疫网络IgA产生等免疫相关通路。CIBERSORT分析进一步证实，低风险组的活化NK细胞浸润水平显著更高。同样，根据ΔFA进行的分析也发现，低风险组富集于NOD样受体信号通路和NK细胞介导的细胞毒性通路，且初始CD4⁺T细胞的浸润水平显著升高。

结论与讨论

本研究成功开发并验证了一种基于纵向MRI分形分析的影像学生物标志物，用于预测乳腺癌NAC的疗效。整合了ΔFD、ΔFA及临床病理变量的列线图模型在多个独立验证队列中均表现出稳健且优异的预测性能，为临床医生在治疗早期识别pCR患者提供了有力的工具。

更重要的是，本研究首次通过转录组学分析揭示了ΔFD和ΔFA的生物学基础。研究发现，ΔFD和ΔFA的早期变化与肿瘤免疫微环境密切相关，特别是与活化的NK细胞和初始CD4⁺T细胞的浸润水平相关。这表明，纵向分形特征不仅是一个强大的预测工具，更可能作为反映肿瘤免疫状态的“窗口”，为非侵入性地评估肿瘤免疫微环境提供了新的可能性。

尽管本研究存在回顾性设计、早期治疗时间点定义不一致等局限性，但其结果具有重要的临床转化价值。未来，通过前瞻性研究进一步验证该生物标志物的临床效用，并探索其与更多免疫治疗策略的关联，将有望为乳腺癌的精准治疗开辟新的道路。